BeNeLuxA invita le aziende a procedere con gli HTA nazionali dopo il JCA Report: emergono differenze e criticità nelle evidenze comparative
L’iniziativa BeNeLuxA, che riunisce Belgio, Paesi Bassi, Lussemburgo, Austria e Irlanda, ha invitato Amgen e Novartis a presentare rispettivamente per Imdylltra (tarlatamab) e Itvisma (onasemnogene abeparvovec intratecale) il dossier di P&R alle autorità nazionali di HTA, dopo la pubblicazione dei relativi report di Joint Clinical Assessment (JCA) a livello europeo.
Il caso è particolarmente significativo perché mostra il passaggio dalla valutazione clinica congiunta europea alla successiva fase nazionale di HTA. Ai sensi del nuovo Regolamento HTA, infatti, le autorità nazionali devono prestare “due consideration” ai risultati delle JCA nelle proprie valutazioni.
Per Imdylltra, indicato nel small cell lung cancer in stadio esteso precedentemente trattato, erano disponibili confronti diretti con topotecan per 3 dei 7 PICO definiti nell'ambito della JCA. Per gli altri PICO sono state necessarie comparazioni indirette, con importanti limitazioni metodologiche. I valutatori hanno rilevato che, per alcuni studi utilizzati nelle comparazioni, le assunzioni di similarità erano “severely violated”; inoltre, per quattro PICO non erano disponibili dati comparativi di sicurezza. Amgen ha sottolineato che alcune analisi specificamente prodotte per la JCA erano esplorative e basate su sottopopolazioni definite dallo scope europeo, anziché sulle ipotesi prespecificate del trial.
Per Itvisma, terapia genica intratecale one-shot per la SMA in pazienti di almeno due anni, il caso è particolarmente rilevante perché rappresenta il primo ATMP sottoposto a una JCA europea. Le evidenze disponibili presentavano importanti criticità dal punto di vista comparativo. Non erano disponibili evidenze randomizzate head-to-head rispetto a Spinraza (nusinersen) o risdiplam. La valutazione ha quindi dovuto basarsi su comparazioni indirette, considerate dagli assessor caratterizzate da importanti incertezze. Esisteva invece un confronto randomizzato diretto solo verso un braccio di controllo con procedura simulata (sham), utilizzato come proxy della best supportive care, sul quale sono state comunque sollevate alcune limitazioni. Novartis ha sottolineato come tali limitazioni riflettano anche la difficoltà intrinseca di produrre evidenze comparative nelle malattie rare, dove trial head-to-head possono non essere fattibili. Durante il factual accuracy check, l'azienda ha inoltre giudicato la rappresentazione della relativa efficacia e sicurezza di Itvisma nella JCA come non equilibrata; gli assessor hanno considerato tale osservazione al di fuori dello scope del factual check.
In particolare emergono tre questioni:
- PICO burden: la molteplicità dei PICO può richiedere analisi comparative che non erano previste nello sviluppo clinico originario.
- Evidence feasibility: orphan drugs e ATMP possono trovarsi strutturalmente penalizzati quando vengono richiesti confronti diretti difficilmente realizzabili.
- EU-national interface: sarà cruciale capire se la JCA consentirà realmente di evitare duplicazioni o se le incertezze evidenziate a livello europeo verranno riesaminate e potenzialmente amplificate nei singoli HTA nazionali.
Resta quindi va vedere come le autorità nazionali utilizzeranno il JCA Report quando questo identifica importanti limiti o incertezze nell'evidence package sottomesso. La questione è particolarmente delicata per ATMP, orphan drugs e piccole popolazioni, dove le evidenze comparative richieste dai PICO possono essere difficili da generare. Il rischio è una riapertura delle questioni cliniche a livello nazionale. Il tema era già emerso con Ojemda (tovorafenib) di Ipsen, oggetto della prima JCA: Ipsen aveva chiesto alle autorità nazionali di riconoscere i limiti strutturali dell'evidence base e di evitare di riaprire a livello nazionale questioni cliniche già affrontate nel processo europeo.