Linfoma follicolare: con l'aggiunta di zanubrutinib a obinutuzumab la PFS raddoppia

Nei pazienti con linfoma follicolare recidivato o refrattario, l'aggiunta dell'inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) zanubrutinib all’anticorpo anti-CD20 obinutuzumab ha più che raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al trattamento con obinutuzumab in monoterapia.

Sono i risultati dello studio di fase 2 ROSEWOOD presentati al meeting dell’European Hematology Association (EHA) 2022.

Nel complesso, la terapia con la combinazione ha portato a una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte del 49% rispetto al solo obinutuzumab. Sulla base di questi risultati, ha dichiarato, Zinzani (Professore Ordinario di Ematologia presso l’Istituto di Ematologia “L. e A. Seràgnoli” dell’Università degli Studi di Bologna) e viste le limitate opzioni terapeutiche disponibili per i pazienti con linfoma follicolare recidivato o refrattario, questa combinazione rappresenta una potenziale nuova opzione.

Lo studio ROSEWOOD
ROSEWOOD (NCT03332017) è uno studio internazionale randomizzato e controllato, in aperto, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza della combinazione con zanubrutinib più obinutuzumab rispetto alla monoterapia con l’anticorpo monoclonale in pazienti con linfoma follicolare recidivato o refrattario. Lo studio è stato condotto in 217 pazienti con linfoma follicolare di grado da 1 a 3a che in precedenza erano stati trattati con due o più linee di terapia sistemica, tra cui un anticorpo anti-CD20 e un agente alchilante.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con zanubrutinib più obinutuzumab (145 pazienti) o obinutuzumab in monoterapia (braccio di controllo, 72 pazienti). Il follow-up mediano è stato di 12,5 mesi. In entrambi i bracci dello studio, obinutuzumab è stato somministrato alla dose di 1000 mg per via endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo 1, nel giorno 1 dei cicli da 2 a 6 e successivamente ogni 8 settimane, fino a un massimo di 20 dosi.

I pazienti assegnati alla combinazione sono stati trattati, inoltre, con zanubrutinib alla dose orale di 160 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità inaccettabile.

L'età mediana dei partecipanti era di 64 anni e circa la metà dei pazienti di ogni gruppo è stata considerata ad alto rischio, con un punteggio elevato dell'International Prognostic Index per il linfoma follicolare.

I pazienti erano già stati trattati con una mediana di tre linee precedenti e circa un quarto, in entrambi i bracci, con più di tre linee (28% con la combinazione e 25% con la monoterapia).

PFS più che raddoppiata
Il tasso di risposta globale (ORR) è stato quasi del 70% nel braccio trattato con la combinazione, a fronte del 45,8% nel braccio trattato con obinutuzumab (P = 0,0017).

Inoltre, fra i pazienti trattati con zanubrutinib più obinutuzumab, il la mediana di PFS è risultata più che raddoppiata rispetto ai pazienti trattati col solo obinutuzumab: 27,4 mesi contro 11,2 mesi (HR 0,51; P = 0,004).

In particolare, ha raggiunto una risposta completa il 37,2% dei pazienti del gruppo trattato con la combinazione, rispetto al 19,4% dei pazienti trattati con il solo obinutuzumab (P = 0,0083). Infine, il tasso di mantenimento della risposta a 18 mesi è risultato del 71% con zanubrutinib più obinutuzumab, rispetto al 54,6% con il solo obinutuzumab.

I pazienti del braccio di controllo che andavano incontro a una progressione della malattia o che non avevano risposto al trattamento entro 12 mesi potevano essere trattati anche con zanubrutinib. Tra i 29 pazienti passati alla combinazione, l’ORR è stato del 24%.

Alla momento della presentazione dei risultati, la mediana di sopravvivenza globale (OS) non era ancora stata raggiunta. Tuttavia, gli sperimentatori hanno calcolato una probabilità di OS a 18 mesi dell'85,4% nel gruppo trattato con la combinazione rispetto al 72,6% nel gruppo assegnato alla monoterapia.

Profilo di sicurezza senza sorprese
Il profilo di sicurezza non ha riservato sorprese.

Gli eventi avversi di qualsiasi grado verificatisi in più del 10% dei pazienti del braccio della terapia combinata sono stati trombocitopenia (34,3%), neutropenia (27,3%), diarrea (16,1%), affaticamento (14,0%), stipsi (13,3%), tosse (11,9%), piressia (11,2%) e dispnea (10,5%).

Gli eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati più frequenti nel braccio sperimentale rispetto quello di controllo e hanno incluso neutropenia (22,4% contro 19,7%), trombocitopenia (14,0% contro 7%), fibrillazione atriale (0,7% contro 0%) ed emorragie maggiori (1,4% contro 0%).

Tuttavia, per quanto riguarda gli eventi avversi correlati al trattamento con esito fatale, l'incidenza è stata inferiore nel gruppo trattato con la terapia combinata rispetto al gruppo trattato col solo obinutuzumab (5,6% contro 9,9%).

Durante la presentazione, Zinzani ha dichiarato che nel complesso il trattamento con l’associazione di zanubrutinib e obinutuzumab ha prodotto una «risposta profonda e duratura» e non sono stati riscontrati risultati inattesi dal punto di vista della sicurezza.

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