Terapia CAR-T: strategie avanzate per migliorare l’efficacia
La terapia CAR-T è una strategia immunoterapica che ha ottenuto risultati soddisfacenti nel trattamento delle neoplasie ematologiche.
L’applicazione della CAR-T nel campo dei tumori solidi è ostacolata da numerose limitazioni. Per questi motivi, è essenziale esplorare nuove strategie per migliorare l’effetto terapeutico della terapia CAR-T. Minmin Wang e i suoi colleghi hanno condotto una revisione con lo scopo di sintetizzare le metodiche recentemente sviluppate volte a ottimizzare la generazione di cellule CAR-T e a migliorare la sua efficienza antitumorale. Viene anche evidenziata la scoperta di nuovi target per la terapia cellulare CAR-T e le strategie di trattamento combinate con chemioterapia, radioterapia, vaccini contro il cancro e nanomateriali.
Tra gli ostacoli della CAR-T sono inclusi la fuga dell’antigene, l’infiltrazione del tumore, il microambiente tumorale immunosoppressivo e la migrazione delle cellule CAR-T. Per fare fronte a queste sfide, i ricercatori hanno migliorato la capacità di infiltrazione e l’effetto terapeutico delle CAR-T ottimizzando la somministrazione dei geni CAR e il regime di somministrazione della terapia.
Le cellule CAR-T sono state progettate per colpire contemporaneamente più antigeni tumorali, o altre molecole, in modo da risolvere il problema della fuga dell’antigene. Inoltre, i controlli logici “AND”, “OR” e “NOT” sono stati inclusi nella progettazione delle nuove CAR-T per attivare meglio le cellule e superare efficacemente la fuga dell’antigene e ridurre la tossicità non voluta sulle cellule normali. Inoltre, le super cellule CAR-T utilizzano ZipCAR e ZipFv per formare un sistema CAR-T programmabile universale separato che migliora la sicurezza e la flessibilità delle cellule CAR-T.
I ricercatori hanno anche utilizzato interruttori molecolari per regolare le cellule CAR-T da remoto. Tra questi l’aggiunta di interruttori fototermici per progettare piccoli composti molecolari. Di recente, è stato progettato SNIPCAR per migliorare la flessibilità e l’efficacia delle cellule CAR-T e, per superare la preparazione dispendiosa in termini di tempo delle cellule CAR-T autologhe e la difficoltà di prepararle in casi speciali, sono state prodotte cellule CAR-T allogeniche come GVHD e HVGR utilizzando l’editing genetico.
Anche i target specifici sono di grande importanza per le cellule CAR-T e alcune nuove scoperte, come ALPL-1 per l’osteosarcoma metastatico e GPRC5D per il mieloma multiplo (MM) permettono una scelta migliore di target per un trattamento più accurato. Inoltre, è stato migliorato anche l’utilizzo combinato di cellule CAR-T più altri metodi di cura. Ad esempio, la radioterapia può migliorare l’effetto terapeutico delle cellule CAR-T inibendo la crescita delle cellule tumorali, incrementando l’azione antitumorale delle cellule immunitarie e aumentando l’infiltrazione nel microambiente tumorale delle cellule CAR-T. La combinazione di vaccino antitumorale più CAR-T può innescare l’espansione delle cellule CAR-T, prevenire la recidiva del tumore e formare una memoria immunitaria. Inoltre, la somministrazione di nanomateriali e la sintesi di cellule CAR-T in vivo sono state utilizzate anche per migliorare l’effetto terapeutico delle cellule CAR-T. Infine, la terapia combinata potrebbe ridurre la resistenza ai farmaci frequentemente riscontrata durante il trattamento oncologico.
Gli Autori concludono che, nel complesso, nonostante la terapia con cellule CAR-T sia stata ampiamente studiata nel trattamento del cancro e si sia sviluppata rapidamente, c’è ancora molta strada da fare per affrontare i numerosi ostacoli ancora esistenti: abbassare i costi del trattamento, trattare efficacemente i tumori solidi e ridurre gli effetti collaterali. Tutto ciò giustifica ulteriori indagini per lo sviluppo di nuovi metodi terapeutici con cellule CAR-T.
Mol Oncol. 2024 Aug doi: 10.1002/1878-0261.13621 - Advanced strategies in improving the immunotherapeutic effect of CAR-T cell therapy