Carcinoma gastroesofageo: risultati positivi in Fase III per l'anticorpo bispecifico anti-HER2, Ziihera (zanidatamab)
Zymeworks e Jazz Pharmaceuticals hanno annunciato risultati positivi dal primo studio di Fase III condotto sul loro anticorpo bispecifico anti-HER2, Ziihera (zanidatamab), segnando un passaggio chiave nello sviluppo di una nuova opzione terapeutica per i tumori HER2-positivi, in particolare il carcinoma gastroesofageo avanzato (GEA).
Il farmaco – somministrato in combinazione con chemioterapia, con o senza l’anti-PD-1 tislelizumab – ha migliorato in modo clinicamente significativo la sopravvivenza libera da progressione rispetto allo standard di cura basato su trastuzumab più chemioterapia. Nella coorte trattata con triplice combinazione, il beneficio ha riguardato sia i pazienti PD-L1 positivi sia quelli PD-L1 negativi.
I risultati, descritti come “potenzialmente in grado di cambiare la pratica clinica”, verranno presentati a un congresso scientifico e condivisi con le autorità regolatorie, con l’obiettivo di una richiesta di approvazione negli Stati Uniti nella prima metà del 2026.
Il peso strategico del risultato per Jazz e Zymeworks
Quasi tre anni fa, Jazz aveva siglato con Zymeworks un accordo di licenza del valore potenziale di oltre 1,8 miliardi di dollari, versando 50 milioni upfront per assicurarsi l’accesso alla tecnologia bispecifica biparatopica. L’obiettivo dichiarato era ambizioso: sfidare lo standard HER2 consolidato basato su trastuzumab ed espandere la presenza dell’azienda nei tumori solidi HER2-positivi.
Con questo studio, Zanidatamab si posiziona come:
• il primo farmaco anti-HER2 a mostrare in Fase III un vantaggio clinico rispetto allo standard trastuzumab + chemio in prima linea;
• un potenziale nuovo standard di cura, soprattutto in combinazione con PD-1 inibitori;
• un asset che Jazz ritiene possa superare i 2 miliardi di dollari di vendite annuali al picco, grazie alle indicazioni in GEA, colangiocarcinoma e, in prospettiva, tumore della mammella.
Cosa rende particolare questo bispecifico anti-HER2
Zanidatamab è un anticorpo bispecifico biparatopico HER2×HER2, progettato per legare due epitopi distinti sul recettore HER2 con lo stesso anticorpo. Questa architettura deriva dalla piattaforma Azymetric di Zymeworks, che consente di costruire anticorpi bispecifici mantenendo una struttura IgG “classica”.
Dal punto di vista funzionale, il legame simultaneo a due regioni diverse di HER2:
• induce una maggiore inibizione del segnale di HER2 rispetto agli anticorpi monospecifici;
• favorisce la clusterizzazione e l’internalizzazione del recettore, con conseguente down-regulation dalla superficie cellulare;
• potenzia i meccanismi di citotossicità cellulo-mediata (ADCC) e citotossicità complementare (CDC), amplificando la risposta immunitaria contro le cellule tumorali HER2-positive.
Si tratta quindi di un bispecifico “intra-target”: non mette in comunicazione due bersagli diversi, ma sfrutta il doppio legame allo stesso recettore per ottenere un blocco più completo della via HER2 e una maggiore eliminazione delle cellule tumorali.
Ziihera ha già ricevuto un’approvazione Fda per il trattamento del carcinoma delle vie biliari HER2-positivo, diventando la prima terapia approvata al mondo basata su un anticorpo biparatopico.
Il nuovo readout di Fase III nei tumori gastroesofagei HER2-positivi rafforza l’idea che i bispecifici biparatopici possano rappresentare una vera evoluzione del paradigma HER2 oltre trastuzumab e le combinazioni tradizionali.
Per approfondire la tecnologia
Gli anticorpi bispecifici biparatopici rappresentano una delle evoluzioni più sofisticate della terapia anti-HER2. A differenza degli anticorpi tradizionali – che riconoscono un solo epitopo del recettore – e dei bispecifici “classici” che combinano due target diversi, la tecnologia biparatopica è progettata per agganciare due epitopi distinti dello stesso recettore HER2, aumentando in modo sostanziale sia la potenza del legame sia il controllo funzionale della cellula tumorale.
Questo doppio attacco induce un fenomeno di clusterizzazione, ovvero il raggruppamento dei recettori sulla superficie cellulare: un passaggio cruciale perché porta a una rapida internalizzazione e successiva riduzione del numero di HER2 disponibili in membrana. Senza un’adeguata densità recettoriale, la cellula perde la possibilità di attivare efficacemente le vie proliferative a valle, come le cascata MAPK e PI3K/AKT, compromettendo in profondità i processi che sostengono crescita, invasività e capacità metastatica.
Parallelamente, il legame biparatopico rafforza il contributo del sistema immunitario grazie alla migliore esposizione del dominio Fc, che favorisce meccanismi come ADCC e CDC, potenziando l’attività delle cellule NK e l’attivazione del complemento.
Questo approccio multimodale risulta particolarmente rilevante nei tumori già esposti a molte linee di terapia anti-HER2, dove la resistenza emerge attraverso la perdita di affinità, l’alterazione dell’espressione recettoriale o la capacità di “aggirare” l’inibizione dei monospecifici.
La tecnologia biparatopica supera molte di queste barriere grazie alla sua avidità aumentata, alla capacità di riconoscere configurazioni diverse del recettore e a un profilo di legame più stabile anche in presenza di mutazioni o ridotta densità superficiale. Inoltre, mantenendo una struttura IgG convenzionale, i bispecifici biparatopici conservano la farmacocinetica tipica degli anticorpi monoclonali, semplificando somministrazione, combinazioni terapeutiche e integrazione nei percorsi clinici.
Nel complesso, questa piattaforma offre un approccio più completo, robusto e versatile alla modulazione di HER2, aprendo nuove prospettive nei tumori che mostrano resistenza o risposta subottimale alle terapie HER2-dirette tradizionali.