Nuova terapia con cellule CAR-T designata dalla Commissione Europea come farmaco orfano per il mieloma multiplo (NXC-201)
Disco verde dalla Commissione europea alla designazione di farmaco orfano per NXC-201 (noto in precedenza con la sigla HBI0101), una terapia a base di cellule CAR-T diretta contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) per il trattamento dei pazienti fragili con mieloma multiplo recidivante/refrattario, sulla base dei risultati preliminari dello studio NEXICART-1, attualmente in corso.
I risultati di uno studio nel quale si è valutato l’impatto della fragilità sugli outcome dei pazienti trattati con cellule CAR-T hanno, infatti, dimostrato che le CAR-T commerciali attualmente disponibili hanno generato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 6,9 mesi nei pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario che erano considerati fragili al momento dell’infusione (83 su 136).
Se fosse approvato, NXC-201 potrebbe essere somministrato come terapia ambulatoriale grazie al suo favorevole profilo di sicurezza, riducendo probabilmente le ospedalizzazioni e i relativi costi.
Caratteristiche e obiettivi dello studio NEXICART-1
Lo studio NEXICART-1 (NCT04720313) è un trial in aperto di fase 1b/2a condotto su pazienti adulti affetti da mieloma multiplo recidivante/refrattario che esprime BCMA o da amiloidosi da catene leggere.
Per poter essere arruolati i pazienti dovevano avere almeno 18 anni di età, essere stati precedentemente trattati con tre o più linee terapeutiche, tra cui un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulatore e almeno una terapia anticorpale, avere un performance status ECOG compreso tra 0 e 2 e aver avuto un recupero fino a una gravità di grado 2 o inferiore da tossicità non ematologiche derivanti da trattamenti precedenti, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia di grado 3.
La numerosità prevista del campione è di 160 pazienti. Era, inoltre, richiesta la presenza di una malattia misurabile, con almeno una delle seguenti caratteristiche: un livello di proteina M nel siero di 0,5 g/dl, nelle urine di almeno 200 mg per 24 ore, un livello di catene libere leggere (FLC) di almeno 5 mg/dl se il rapporto delle FLC era anormale, la presenza di un plasmacitoma valutabile e una percentuale di plasmacellule nel midollo superiore al 20% del totale delle cellule midollari.
L'obiettivo primario della parte 1b (di dose-escalation) dello studio era caratterizzare la sicurezza e identificare la dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) e la dose massima tollerata di NXC-201. Nella parte di fase 2 (di dose-expansion), l'obiettivo primario è determinare il tasso di risposta globale (ORR) e la durata della risposta nella popolazione con mieloma multiplo e l'ORR nella popolazione con amiloidosi da catene leggere. Gli endpoint secondari comprendono la sopravvivenza globale (OS) e la PFS.
Nella fase di dose-escalation, le CAR-T-cell sono somministrate a dosi crescenti di 150 x 106, 450 x 106, 800 x 106, and 1200 x 106 cellule T CAR-positive. Nella fase di dose-expansion si utilizzano dosi comprese fra 450 × 106 e 800 × 106 cellule T CAR-positive.
Dati preliminari di efficacia e sicurezza
All’ultimo congresso dell’American Society of Hematology sono stati presentati i dati clinici relativi a 63 pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario inclusi nello studio, dei quali 51 erano stati sottoposti a leucaferesi e, di questi, il 98% era stato sottoposto all’infusione con NXC-201.
Al momento del cut-off dei dati (17 luglio 2023) e con un follow-up mediano di 11,9 mesi (range: 0,6-19,0), l'ORR nei pazienti trattati con 800 x 106 cellule T CAR-positive è risultato del 90%, indipendentemente dal fatto che fossero già stati esposti o meno in precedenza a terapie anti-BCMA.
Nel dettaglio sono stati riportati un tasso di risposta completa del 58%, un tasso di risposta parziale molto buona del 20% e un tasso di risposta parziale del 12%. La PFS mediana nella coorte complessiva è risultata di 10,6 mesi e l’OS mediana non era ancora stata raggiunta al momento dell’analisi. Inoltre, il 70% dei pazienti ha raggiunto la negatività minima della malattia residua dopo 30 o più giorni.
Nei 38 pazienti trattati con la dose di 800 x 106 cellule T CAR-positive e non precedentemente esposti a una terapia anti-BCMA, l'ORR è risultato del 95% e la PFS mediana di 12,9 mesi. Per i sei pazienti trattati con 150 x 106 cellule T CAR-positive e nei sette trattati con 450 x 106 cellule T CAR-positive gli ORR sono risultati rispettivamente del 50% e dell'86%.
NXC-201 ha dimostrato un profilo di sicurezza gestibile, sebbene le tossicità ematologiche di grado 3/4 si siano dimostrate comuni.
Già farmaco orfano per l’amiloidosi da catene leggere NXC-201 ha ricevuto da parte della Food and drug administration (Fda) la designazione di farmaco orfano per i pazienti con mieloma multiplo nell’agosto 2023 e successivamente la designazione di farmaco orfano per i pazienti con amiloidosi da catene leggere, nel settembre 2023 da parte dell’Fda e nel febbraio 2024 da parte di EMA.