GMP: Nuovo Annex 21 “Importation of medicinal product” (Volume 4 Eudralex – GMP)

Sul sito della Commissione Europea è stato rilasciato il nuovo Annex 21 “Importation of medicinal product”, del Volume 4 Eudralex – Good Manufacturing Practice.

La linea guida riepiloga i requisiti GMP applicabili ai Titolari di Autorizzazione alla Produzione e all’Importazione (MIA) per l’importazione di medicinali per uso umano, veterinario e sperimentali, da Paesi Terzi. Esso tuttavia non si applica a quei prodotti che fanno il loro ingresso nell’UE a scopo d’esportazione e che non sono collocati sul mercato Europeo.

L’Annex 21 entrerà in vigore a partire dal 21 agosto 2022.

L’Annex si articola in 7 parti, ciascuna dedicata ad un diverso soggetto:

1. Campo d’applicazione;
2. Principi: include le definizioni rilevanti, come quella di “importazione”, oltre a chiarire le responsabilità del Titolare AIC e della QP che autorizza il rilascio di un lotto importato;
3. Sistema di Qualità Farmaceutica: esplicita le responsabilità in area qualità del sito che importa il lotto;
4. Strutture ed equipment: dichiara i requisiti per il sito d’importazione ed esprime i requisiti per la quarantena dei lotti appena ricevuti;
5. Documentazione: descrive tutte le caratteristiche richieste alla documentazione di lotto – disponibilità, contenuti, tempo di conservazione, qualifica del fornitore.
6. Operazioni: stabilisce la responsabilità, da parte del sito che esegue la certificazione della QP, di assicurare l’esistenza di un programma di stabilità
7. Reclami, Difetti di Qualità e operazioni di Richiamo del Prodotto: impone la stipula di un accordo tra il fornitore situato in un Paese terzo e l’importatore per la gestione di reclami, difetti e recall.

Qual è lo scopo di questo nuovo Annex alle GMP?

La legislazione dell'Unione si rivolge a tutti gli attori della catena di fornitura dei medicinali e ne definisce i ruoli per garantire l'integrità della catena di approvvigionamento.

L'importazione di medicinali è soggetta ai requisiti GMP alla luce dell'articolo 40, paragrafo 3, della direttiva 2001/83/CE. Oltre ai requisiti contenuti nei capitoli principali e negli allegati delle Linee guida EU-GMP, si è reso necessario sintetizzare e pubblicare requisiti specifici che spieghino l'applicazione dei principi GMP all'importazione di medicinali.

Cosa è cambiato rispetto alla bozza circolata per consultazione nel Marzo 2020?

Oltre alle modifiche editoriali e agli adattamenti dell'Annex 16, sono state apportate alcune importanti aggiunte e chiarimenti: 

- sono ora inclusi esplicitamente i medicinali sperimentali (IMP), regolati dal nuovo EU Clinical Trial Regulation 536/2014 (CTR);

- non sono stati inclusi i medicinali terapeutici avanzati (ATMP);

- non sono stati inclusi i medicinali che non dispongono di un'autorizzazione all'immissione in commercio nell'UE/SEE e sono riesportati direttamente;

- restano esplicitamente escluse le "transazioni fiscali" (quando un prodotto passa di proprietà verso un proprietario Europeo, ma resta materialmente fuori dai confini UE);

- la documentazione completa del lotto (batch record) deve essere disponibile al responsabile della certificazione QP del lotto o della certificazione di compliance alle GMP del lotto nel momento in cui si esegue tale attività. Questa documentazione dev’essere valutata periodicamente, con una frequenza giustificata secondo un approccio basato sul rischio. 

- per la certificazione QP o la certificazione di compliance alle GMP del lotto è ora necessaria anche la distinta di spedizione del lotto, la documentazione di trasporto o una dichiarazione doganale di importazione. La certificazione di un lotto può quindi avvenire solo dopo l'importazione fisica e lo sdoganamento, vale a dire, solo dopo che il lotto avrà fatto il suo ingresso in un territorio UE e avrà ricevuto l’opportuno via libera doganale.

- I prodotti intermedi importati possono essere utilizzati per ulteriori attività di produzione prima di ricevere la certificazione della QP, a patto ch’essi siano conformi all’AIC. La versione definitiva include in questa casistica anche i prodotti importati all’ingrosso;

Nel descrivere le responsabilità della QP – ovvero assicurarsi che i farmaci prodotti in Paesi terzi siano conformi agli standard Europei – il testo precisa che è obbligatorio eseguire test su tutti i prodotti muniti di AIC e provenienti da Paesi terzi privi di Mutual Recognition Agreement (MRA) o Agreement on conformity assessment and acceptance of industrial products (ACAA). 

- Laddove il campionamento di un prodotto importato avvenga in un Paese terzo, è necessario condurre un assessment dell’affidabilità di questa pratica di campionamento.

- La PQR deve ora includere tale valutazione, assieme ad una review delle deviazioni associate al trasporto;

 

Approfondisci:

• MRA

Australia, Canada, New Zealand, Switzerland (full MRA, except for pre-approval inspections and medicinal products derived from blood or blood plasma for or from Canada)
The MRA provides assurance that equivalent GMP standards are applied by the parties of the MRA and removes the need for additional inspection and re-control at import. Importers in the EU must still have a (EU) Qualified Person who is responsible to certify that each production batch meets its specification. This certification may be based on a batch certificate, signed by a person releasing the batch for sale or export at a manufacturing site in the MRA country. This responsible person is deemed to be similar to the EU Qualified Person function and will be able to join the EQPA as a full member. This Responsible Person (or equivalent) needs to be registered/ accepted by the local competent authority to become a regular member.

Japan (MRA with limited scope)
Similar to the MRAs with Australia, Canada, New Zealand and Switzerland, but not all products are covered. The person responsible for signing a batch certificate according to the MRA can become a regular member of the EQPA. This needs to be verified (e.g. job description).

• ACAA (Agreement on Conformity Assessment and Acceptance of industrial products) 

Israel ACAA 
This agreement covers products for human and veterinary use (medicinal products, active pharmaceutical ingredients and excipients) and procedures related to good manufacturing practice (GMP) and recognise each other's certification of conformity of batches, without the need for re-testing at import. Israel has implemented the relevant EU legislation and aligned its GMP standards, inspection procedures and forms to those used in the EU. The additional responsibilities of the qualified person respectively the responsible pharmacist remain in accordance with the provisions of the EU and Israeli national laws. The Israeli Responsible Pharmacist named in the Ministry of Health approval of “Manufacturer/ Importer” license may become a regular member of the EQPA.

ACAA con Ungheria;

ACAA con Malta;

 

USA
With the recognition of Slovakia on 11 July 2019, all EU member states are now part of the MRA (Mutual Recognition Agreement). The FDA was already recognised by the EU in 2017. The main objective was to mutually accept the respective GMP inspection systems and to reduce the number of foreign inspections. Another part that will provide relief is the elimination of additional full batch testing of human medicines imported from the USA. A QP can now refer to the release documentation and the decision of a US quality organisation for batch certification. However, in order to fully accept or adopt the test results, a few basic requirements must be met, which are also mentioned in Article 9 of the MRA document and the current Question and Answer document:

• Testing was carried out in the United States of America
• The product was manufactured in the United States
• Each batch comes with a batch certificate (in accordance with the WHO certification system)
• This batch certificate has been issued by the manufacturer and certifies that the product complies with the requirements of the marketing authorisation
• The batch certificate is signed by the person responsible for releasing the batch (in USA)

The Qualified Person (QP) must make sure in advance that these points are met.

It is also important to assess the effects on the marketing authorisation. It must be ensured that the tests carried out in the USA fully comply with the marketing authorisation in the EU (e.g. methods, limits, testing and releasing site, etc.) - a corresponding change control process is indispensable here. In addition, existing Quality Agreements should be adapted and qualification steps for the testing site should be completed (incl. audit).