Leucemia mieloide acuta ricaduta/refrattaria: ziftomenib promettente nei pazienti con mutazioni di NPM1

Il farmaco sperimentale ziftomenib, un potente inibitore selettivo della menina, possiede un’attività clinica significativa e promettente, con remissioni che appaiono durature, e un profilo di sicurezza gestibile, nei pazienti con leucemia mieloide acuta NPM1-mutata recidivati o refrattari, e fortemente pretrattati.

Lo dimostrano i nuovi dati dello studio di fase 1/2 KOMET-001 presentati al congresso della European Hematology Association (EHA) che si è tenuto poche settimane fa a Francoforte.

Il tasso di remissione completa è risultato del 35%, con un tasso di remissione completa composita del 40% e un tasso di risposta globale (ORR) del 45%. Nei pazienti che presentavano mutazioni sia di FLT3 sia di IDH i tassi di risposta completa sono risultati rispettivamente del 33% e 50%.

Necessarie nuove opzioni per i pazienti refrattari alla prima linea
Nonostante un aumento delle terapie disponibili per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta, sono necessarie nuove soluzioni per trattare quel 40% circa che recidiva ed è refrattario al trattamento di prima linea.

Farmaci come venetoclax, gli inibitori di FLT3 e gli inibitori di IDH hanno dimostrato di migliorare gli outcome dei pazienti affetti da questa forma di leucemia, ma coloro che hanno una malattia recidivante o refrattaria hanno storicamente una prognosi sfavorevole, con una sopravvivenza globale (OS) mediana di circa 4 mesi.

Gli autori dello studio KOMET-001 stanno cercando di colmare questo bisogno insoddisfatto testando ziftomenib, un agente che ha ricevuto la designazione di farmaco orfano dalla Food and drug administraion nel luglio 2019.

Ziftomenib
Il farmaco è una piccola molecola disponibile per via orale, potente e selettiva, che impedisce l'interazione tra la menina (proteina codificata dal gene MEN1) e l’istone-lisina-N-metiltransferasi 2A (KMT2A).

Il complesso menina-KMT2A è un regolatore epigenetico essenziale per i geni chiave per il mantenimento di vari sottotipi genetici di leucemia. Questo complesso è implicato nella leucemia mieloide acuta con mutazioni di NPM1 (25-30% dei casi) così come nella leucemia mieloide acuta con riarrangiamenti del gene KMT2A (5-10% dei casi). La presenza di co-mutazioni in geni come IDH1/2 e FLT3 è associata a una prognosi sfavorevole, specialmente nel setting della malattia recidivata o refrattaria.

La menina è un importante cofattore trascrizionale che regola l'espressione genica nel compartimento mieloide. Attraverso questa proteina, si può ottenere la sovraregolazione di geni come HOXA9 e NICE1, che portano a un profilo leucemogenico e alla proliferazione delle cellule leucemiche. I farmaci che inibiscono la menina portano a una sottoregolazione sia di HOXA9 che di NICE1 e permettono la differenziazione dei blasti leucemici.

Lo studio KOMET-001
Lo studio KOMET-001 (NCT04067336) è un trial internazionale di fase 1/2, in aperto, condotto su ziftomenib in pazienti adulti con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria.

La fase di dose-escalation e dose-expansion in pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria con riarrangiamenti di KMT2A o mutazioni di NPM1 ha terminato l’arruolamento. La porzione di fase 2 a braccio singolo è attualmente in corso e sta valutando la dose raccomandata di ziftomenib per la fase 2 in pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria con mutazioni di NPM1.

Nello studio, il farmaco viene somministrato per via orale, una volta al giorno, in cicli di 28 giorni fino alla comparsa di una recidiva, di progressione della malattia o di una tossicità non accettabile. Gli obiettivi principali del trial sono la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l’attività clinica.

All’EHA 2023 sono stati presentati dati aggiornati riguardanti 20 pazienti con mutazioni di NPM1 trattati nella fase 1 con la dose da 600 mg del farmaco e dati riguardanti la durata della remissione (DoR) per un paziente trattato con una dose di 200 mg al 31 gennaio 2023.

Le caratteristiche dei pazienti
L'età mediana dei pazienti era di 70,5 anni (range: 22-86 anni) e la maggior parte (il 70%) aveva un performance status ECOG pari a 1.

Il numero mediano di terapie effettuate in precedenza dai pazienti era pari a 3 (range_1-10) e la maggior parte di essi (il 60%) era già stata trattata con venetoclax, mentre il 20% era stato sottoposto precedentemente ad almeno un trapianto di cellule staminali.

Riguardo allo stato mutazionale, il 30% dei pazienti aveva mutazioni di FLT3, il 40% mutazioni di IDH1/2 e il 20% mutazioni di entrambi i geni.

Al momento del cut-off dei dati (12 aprile 2023) sette pazienti (35%) erano ancora in follow-up. Le ragioni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono risultate nel 45% dei casi la progressione della malattia, nel 25% eventi avversi non correlati al trattamento, il decesso nel 5% e altri motivi nel 25%.

Risposte rapide e durature
Il tempo mediano di ottenimento della prima risposta a ziftomenib, ha spiegato Fathi, è risultato di 51 giorni (range: 26-225).

Secondo lo swim plot presentato, un paziente che aveva ottenuto una risposta completa con 200 mg manteneva ancora la risposta dopo 36 cicli di trattamento. La mediana della DoR mediano per quelli che hanno ottenuto una riposta completa composita è risultata di 8,2 mesi (IC al 95% 1,0-non valutabile).

Due pazienti sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali, di cui uno è tuttora in remissione completa e uno che rimane in remissione completa mentre viene trattato con ziftomenib come mantenimento post-trapianto.

Quattro dei sei pazienti che hanno raggiunto la remissione completa composita (67%) hanno ottenuto anche la negativizzazione della malattia minima residua (MRD). «Quindi, in teoria, riteniamo che questo agente mantenga la sua attività contro molte delle mutazioni di resistenza», ha osservato Fathi.

Infine, dopo che sono state segnalazioni di mutazioni di resistenza nel gene MEN1 con un altro inibitore della menina, un'ulteriore analisi dello studio KOMET-001 ha identificato un paziente (3,4%) con una mutazione di resistenza nel gene MEN1 acquisita durante il trattamento con ziftomenib. Tale mutazione di resistenza non è stata rilevata in altri 13 pazienti che hanno ricevuto due o più cicli di ziftomenib nei quali le migliori risposte osservate sono state una stabilizzazione o la progressione della malattia, «a suggerire che la progressione o la mancanza di risposta in questi soggetti non è dovuta a mutazioni di MEN1», ha aggiunto Fathi.

I dati di sicurezza
La somministrazione giornaliera di ziftomenib è stata ben tollerata, ha riferito l’autore, e il profilo di sicurezza è rimasto coerente con quello già segnalato in precedenza.

Eventi avversi emergenti dal trattamento di qualsiasi grado si sono verificati in 19 pazienti (il 95%), tra cui diarrea (45%), ipokaliemia (40%), nausea (30%), anemia (30%), mal di schiena (30%) ed epistassi (25%). Diciassette pazienti (85%) hanno manifestato un evento avverso emergente dal trattamento di grado 3 o superiore, tra cui anemia (25%) e trombocitopenia (20%).

Inoltre, 12 pazienti (il 60%) hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado, tra cui nausea (20%) e sindrome da differenziamento (20%), mentre sei pazienti hanno manifestato eventi avversi correlati da trattamento di grado 3 o superiore (30%).

«Sappiamo che la sindrome da differenziamento è un evento avverso di particolare interesse con questa classe di agenti. Nei 20 pazienti analizzati c’è stata solo una segnalazione di una sindrome da differenziamento di grado 3. E quel caso particolare è stato gestito con successo con un'adeguata mitigazione, anche con gli steroidi», ha sottolineato Fathi, aggiungendo che non ci sono state, invece, segnalazioni di prolungamento dell'intervallo QTc indotto da farmaci, in linea con le analisi precedenti. Inoltre, «non abbiamo osservato alcun nuovo segnale di sicurezza», ha rimarcato l’autore.

I passi futuri
Lo studio KOMET-001 è tuttora in corso e gli sperimentatori stanno attualmente reclutando pazienti con malattia recidivante/refrattaria, con mutazioni di NPM1.

Inoltre, l'obiettivo dei ricercatori è valutare ziftomenib anche in combinazione con gli attuali standard di cura della chemioterapia intensiva e non intensiva in pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi e recidivata/refrattaria portatori di mutazioni di NPM1o riarrangiamenti di KMT2A.

Fathi ha poi spiegato che è attualmente in corso anche uno studio registrativo di fase 2 nel quale gli endpoint primari sono il tasso di remissione completa e il tasso di remissione completa con recupero ematologico parziale. Il trial dovrebbe includere un totale di 85 pazienti arruolati in 62 centri di Stati Uniti ed Europa.

Bibliografia
A. Fathi, et al. Updated data for ziftomenib in patients with NPM1-mutated relapsed or refractory acute myeloid leukemia. EHA 2023; abstract P504. Link