Eftilagimod alfa più Pembrolizumab in prima linea aumenta la sopravvivenza in pazienti PD-L1+ affetti da tumore del polmone non a piccole cellule

In pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule che esprime PD-L1 con tumour proportion score (TPS) ≥1%, l'aggiunta di eftilagimod alfa a pembrolizumab come trattamento di prima linea ha migliorato la sopravvivenza globale (OS) rispetto ai controlli storici degli studi registrativi degli anti-PD-1 in monoterapia o in associazione.

Lo ha reso noto l’azienda che sta sviluppando eftilagimod alfa, Immutep, in un recente comunicato stampa, rivelando i risultati iniziali di OS dello studio di fase 2 TACTI-002 (Two ACTive Immunotherapeutics).

I pazienti con TPS per PD-L1 ≥1% trattati con la doppietta hanno raggiunto un’OS mediana di 25 mesi, contro 16,4 mesi ottenuta dai pazienti trattati con anti-PD-1 da solo, 17,1 mesi dai pazienti trattati con la combinazione di anti-PD-1 e anti-CTLA-4 o 15,8-23,3 mesi dai pazienti trattati con anti-PD-1 associato a chemioterapia.

Immutep, ha anche riferito che il trattamento in prima linea con la doppietta ha prodotto eccellenti risultati iniziali di sopravvivenza nella popolazione complessiva Intent-To-Treat (ITT) dello studio, con un beneficio che era indipendente dallo stato di PD-L1.

Questi primi risultati di OS si aggiungono ai dati di un’analisi ad interim presentati durante il congresso annuale della Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), nel 2022, che avevano mostrato una durata mediana della risposta (DOR) di 21,6 mesi nella popolazione ITT, in cui vi erano anche pazienti PD-L1 negativi, e un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 48,3% nei pazienti con un TPS per PD-L1 ≥1%.

Informazioni su Eftilagimod Alpha (Efti)
Efti è un attivatore delle cellule presentanti l'antigene (APC) capostipite della sua classe per il trattamento del cancro, in particolare dei tumori solidi. Efti sfrutta le caratteristiche uniche di LAG3 per attivare l'immunità innata e adattativa attraverso il legame con le cellule presentanti l'antigene, come le cellule dendritiche, i monociti e i macrofagi, tramite le molecole MHC II. L'attivazione delle APC porta all'espansione di cellule antitumorali, alla presentazione di antigeni al sistema immunitario adattativo e alla proliferazione di cellule T CD4+ (helper) e CD8+ (citotossiche). Il profilo di sicurezza favorevole di Efti ne consente l'uso in varie combinazioni, anche con l'immunoterapia anti-PD-[L]1 e/o la chemioterapia.

Efti è in fase di valutazione per una serie di tumori solidi, tra cui il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) e il carcinoma mammario metastatico HER2-/HR+.

Efti ha ricevuto la designazione Fast Track per l'HNSCC ricorrente o metastatico di prima linea e per l'NSCLC di prima linea dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti.

Lo studio TACTI-002 Lo studio TACTI-002 (NCT03625323) è un trial multicentrico, condotto in centri europei, statunitensi e australiani, non-randomizzato, in aperto, a braccio singolo.

Lo studio consiste di tre parti. Nella parte A sono stati arruolati pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non selezionati in base all’espressione di PD-L1 (114), nella parte B pazienti con un tumore del polmone non a piccole cellule risultato resistente a una prima linea di terapia a base di anti-PD-1/PD-L1 (36) e infine, nella parte C pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ricorrente dopo il fallimento di una prima linea a base di platino (39).

Parte A dello studio
I partecipanti della parte A sono stati trattati con eftilagimod alfa per via sottocutanea alla dose di 30 mg una volta ogni 2 settimane per otto cicli, della durata di 3 settimane ciascuno, e successivamente con eftilagimod alfa 30 mg una volta ogni 3 settimane in associazione con pembrolizumab endovena 200 mg per nove cicli, seguiti da pembrolizumab 200 mg una volta ogni 3 settimane.

L’ORR valutato secondo i criteri iRECIST rappresentava l'endpoint primario dello studio, mentre gli endpoint secondari includevano l’ORR valutato secondo i criteri RECIST 1.1, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), l’OS, la sicurezza e la tollerabilità, la farmacocinetica, la farmacodinamica, mentre i biomarcatori erano un endpoint esplorativo.

I pazienti, arruolati tra marzo 2019 e novembre 2021, avevano età mediana di 67 anni (range: 44-85), oltre la metà era di sesso maschile (74%) e aveva un performance status ECOG pari a 1 (62,3%).

Il 35,1% dei partecipanti presentava un carcinoma a cellule squamose e il 63,2% un carcinoma a cellule non squamose. Quasi tutti (il 99,1%) avevano una malattia metastatica e il 94,7% era stato o era ancora fumatore.

In base ai trattamenti precedenti, il 33,3% era stato trattato con radioterapia, il 20,2% era stato sottoposto a chirurgia e il 22,8% a terapia sistemica per la malattia non metastatica.

Secondo i risultati del test PD-L1 eseguito nel laboratorio centralizzato, il 35,6% dei pazienti aveva un TPS inferiore all'1%, il 42,2% un TPS compreso tra l'1% e il 49% e il 22,2% un TPS del 50% o superiore. Risultati simili erano stati osservati considerando i dati dei laboratori locali e quello centralizzato nel complesso (34,3%, 38,9% e 26,9%)

L’analisi ad interim, presentata nel 2022, aveva mostrato il raggiungimento dell’endpoint primario, con un ORR valutato secondo i criteri iRECIST del 40,4% (IC al 95% 31,3-50) nella popolazione ITT. Gli ORR erano apparsi simili quando valutati secondo i criteri RECIST 1.1 (38.6%; IC al 95% 29.6%-48.2%).

Inoltre, in base ai criteri iRECIST, nei pazienti con un TPS inferiore all'1% (32) trattati con la doppietta, l'ORR era stato del 31,3% (IC al 95% 16,1%-50,0%) e la PFS mediana di 4,2 mesi (IC al 95% 3,6-6,1).  In coloro che presentavano un TPS compreso tra l'1% e il 49% (38) l'ORR era risultato del 44,7% (IC al 95% 28,6%-61,7%) e la PFS mediana di 8,3 mesi (IC al 95% 4,4-15,7). Nel gruppo con TPS ≥ 50% (20), l'ORR era stato del 55% (IC al 95% 31,5%-76,9%), con una PFS mediana di 16,7 mesi (IC al 95% 4,0-16,8).

Considerati complessivamente i pazienti con TPS ≥ 1%, l'ORR risultava del 48,3% (IC al 95% 35,0%-61,8%) e la PFS mediana di 9,3 mesi (IC al 95% 6,1-15,7).

I dati sulla sicurezza
Per quanto riguarda la sicurezza e la tollerabilità del trattamento, il 10,5% dei pazienti aveva manifestato eventi avversi seri e il 2,6% eventi con esito fatale. Gli eventi di grado 3 o superiore si erano verificati nel 12,3% dei pazienti.

Gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni erano prurito (di qualsiasi grado il 20,2%), astenia (di qualsiasi grado il 19,3%), rash (di qualsiasi grado il 13,2%), diarrea (di qualsiasi grado il 10,5%; di grado 3 lo 0,9%) e affaticamento (di qualsiasi grado il 10,5%; di grado 3 lo 0,9%).

Nell'ottobre 2022, eftilagimod alfa in combinazione con pembrolizumab aveva ottenuto la designazione fast track dalla Fda per il trattamento di prima linea in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule in stadio IIIB/IV con un TPS per PD-L1 di almeno l'1% e per il trattamento in prima linea del carcinoma testa collo a cellule squamose.

L’azienda ha dichiarato che dati più maturi sulla OS e ulteriori risultati sulla sicurezza e l'efficacia saranno presentati nei prossimi convegni medici.

Bibliografia
Immutep’s efti in combination with pembrolizumab achieves excellent initial overall survival benefit in 1st line non-small cell lung cancer. News release. Immutep. May 17, 2023 (link)

W. Iams, et al. Combining the antigen-presenting cell activator eftilagimod alpha (soluble LAG-3) and pembrolizumab: efficacy results from the 1st line non-small cell lung cancer cohort of TACTI-002 (phase II). Presented at 2022 SITC Annual Meeting; November 8-12, 2022; Boston; abstract 1470. (link)