Trastuzumab deruxtecan ha dimostrato risposte clinicamente significative e durature in pazienti con diversi tumori solidi avanzati HER2 positivi

Sul proprio sito istituzionale Daiichi Sankyo ha pubblicato una press release per annunciare che Trastuzumab deruxtecan di Daiichi Sankyo e AstraZeneca ha mostrato un tasso di risposta obiettiva del 37,1% nella popolazione complessiva dello studio di fase 2 DESTINY-PanTumor02
Lo studio di fase 2 DESTINY-CRC02 ha inoltre dimostrato un'attività antitumorale positiva e un profilo di sicurezza coerente nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico HER2-positivo pretrattato.
Trastuzumab deruxtecan è la prima terapia a mostrare un’attività ad ampio raggio nei tumori solidi avanzati che esprimono HER2 e per i quali oggi non esistono terapie approvate anti-HER2.

Nello studio DESTINY-PanTumor02, i pazienti pretrattati (n=267) per diversi tumori solidi avanzati (tra cui carcinoma delle vie biliari, della vescica, della cervice uterina, dell'endometrio, delle ovaie, del pancreas) che esprimono HER2 a cui è stato somministrato trastuzumab deruxtecan, hanno mostrato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 37,1%, come valutato dallo sperimentatore in un'analisi ad interim. Il 5,6% (n = 15) dei pazienti ha ottenuto una risposta completa (CR), il 31,5% (n = 84) una risposta parziale (PR) e il 46,1% (n = 123) una malattia stabile. Il tasso di controllo della malattia (DCR) nella popolazione complessiva dello studio è stato del 68,2%, secondo la valutazione dello sperimentatore, in un’analisi ad interim. Il più alto tasso di risposta è stato osservato nelle pazienti con un’espressione di HER2 (immunoistochimica (IHC) 3+, come confermato dal test centralizzato , in cui trastuzumab deruxtecan ha dimostrato un ORR confermato del 61,3%.

Quasi la metà (49,6%) di tutti i pazienti nello studio DESTINY-PanTumor02 che hanno ottenuto una risposta, l’hanno mantenuta a un anno dall’inizio del trattamento. La durata mediana della risposta (DoR) è stata di 11,8 mesi (intervallo di confidenza [IC] 95%, 9,8 – non stimabile [NS]) nella popolazione complessiva dello studio, e di 22,1 mesi (IC 95%;9,3-NS) nei pazienti con espressione IHC 3+.

Il profilo di sicurezza osservato nel DESTINY-PanTumor02 è stato coerente con i precedenti studi clinici di Trastuzumab deruxtecan e non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza. Gli eventi avversi correlati al trattamento (TEAE) di grado 3 o superiore si sono verificati nel 38,6% dei pazienti. I più comuni TEAE di grado 3 o superiore, verificatisi in ≥5% dei pazienti, sono stati neutropenia (19,1%), anemia (8,6%), fatigue (6,0%) e trombocitopenia (5,2%). Nel DESTINY-PanTumor02, il comitato di valutazione indipendente ha valutato che il 7,5% dei pazienti ha manifestato malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite correlata al trattamento con trastuzumab deruxtecan. La maggior parte degli eventi di ILD o polmonite è stata di basso grado (grado 1 o 2), con un evento di grado 3, nessun evento di grado 4 e un evento di grado 5 osservato.

DESTINY-CRC02 – Risultati principali
All'ASCO sono stati presentati anche i risultati primari dello studio di fase 2 DESTINY-CRC02 che ha valutato trastuzumab deruxtecan ai dosaggi di 5,4 mg/kg e 6,4 mg/kg in pazienti con tumore del colon-retto HER2 positivo (IHC 3+ o IHC 2+/ISH+) pretrattato, con fenotipo BRAF normale (wild-type) e fenotipo RAS normale (wild-type) o mutato .

L'analisi dell'endpoint primario valutato dalla revisione centrale indipendente in cieco (BICR), dimostra che trastuzumab deruxtecan ha ottenuto un tasso di risposta obiettiva confermato del 37,8% (IC 95%, 27,3-49,2) nei pazienti (n=82) trattati con la dose di 5,4 mg/kg e del 27,5% (IC 95%, 14,6-43,9) nei pazienti (n=40) trattati con la dose di 6,4 mg/kg. Tutte le risposte sono state parziali (n=31 [5,4 mg/kg]; n=11 [6,4 mg/kg]), con il 48,8% dei pazienti nel braccio 5,4 mg/kg e il 57,5% dei pazienti nel braccio 6,4 mg/kg che hanno raggiunto una stabilità di malattia. È stata osservata una maggiore efficacia nei pazienti con i livelli più elevati di espressione di HER2 (IHC 3+) (ORR 46,9% [IC 95%, 34,3-59,8]) rispetto a quelli con HER2 IHC 2+/ISH+ nel braccio di trattamento con 5,4 mg/kg (ORR 5,6% [IC 95%, 0,1-27,3]). Nel braccio di trattamento con 5,4 mg/kg, l'efficacia antitumorale è stata osservata indipendentemente dallo stato mutazionale di RAS (ORR 39,7% con mutazioni RAS; ORR 28,6% senza mutazioni RAS) e dalle precedenti terapie anti-HER2 (ORR 41,2%)

Con una durata mediana del follow-up di 8,9 mesi e 10,3 mesi rispettivamente nei bracci 5,4 mg/kg e 6,4 mg/kg, trastuzumab deruxtecan ha dimostrato anche una durata della risposta mediana di 5,5 mesi in entrambi i bracci 5,4 mg/kg (IC 95%: 4,2-8,1) e 6,4 mg/kg (IC 95%: 3,7-NS). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 5,8 mesi (IC 95%, 4,6-7,0) nel braccio con 5,4 mg/kg e di 5,5 mesi (IC 95%, 4,2-7,0) nel braccio con 6,4 mg/kg. La sopravvivenza complessiva (OS) mediana è stata di 13,4 mesi (IC 95%, 12,5-16,8) nel braccio con 5,4 mg/kg e non raggiunta (IC 95%, 9,9-NS) nel braccio con 6,4 mg/kg.

Il profilo di sicurezza osservato in DESTINY-CRC02 al dosaggio di 5,4 mg/kg e 6,4 mg/kg è risultato coerente con altri studi clinici su trastuzumab deruxtecan, senza nuovi segnali di sicurezza identificati per entrambe le dosi. Nei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan 5,4 mg/kg è stato osservato un profilo rischio-beneficio più favorevole, che ha portato alla scelta di questa come dose raccomandata. Gli eventi avversi correlati al trattamento (TEAE) di grado 3 o superiore sono stati numericamente maggiori con il dosaggio 6,4 mg/kg rispetto a 5,4 mg/kg. TEAE di grado 3 o superiore si sono verificati nel 41,0% e nel 48,7% dei pazienti che hanno ricevuto rispettivamente 5,4 mg/kg o 6,4 mg/kg. I TEAE di grado 3 o superiore più comuni che si sono verificati in ≥10% dei pazienti che hanno ricevuto trastuzumab deruxtecan sono stati: neutropenia (16.9% [5.4 mg/kg]; 28.2% [6.4 mg/kg]), anemia (9,6% [5,4 mg/kg]; 23,1% [6,4 mg/kg] e trombocitopenia (6,0% [5,4 mg/kg]; 12,8% [6,4 mg/kg]. Ci sono stati 12 casi di ILD o polmonite correlata al trattamento come stabilito da un comitato di valutazione indipendente (8,4% [n=7/83] nel braccio 5,4 mg/kg; 12,8% [n=5/39]  nel braccio 6,4 mg/kg). La maggior parte degli eventi di ILD o polmonite (8.4% nel braccio [5,4 mg/kg] ; 10,2% [6,4 mg/kg]) sono stati di basso grado (grado 1 o 2), con nessun evento di grado 3, nessun evento di grado 4 e un evento di grado 5 (2,6% [6,4 mg/kg]).

I risultati di DESTINY-CRC02 supportano la dose di 5,4 mg/kg come dose ottimale della monoterapia con trastuzumab deruxtecan nei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto HER2 positivo.