Risultati dello studio di fase 2 iMMagine-1: anitocabtagene autoleucel (anito-cel) è in grado di indurre risposte profonde e durature nei pazienti con mieloma multiplo pretrattati (4L+)
Secondo i dati aggiornati dello studio di fase 2 iMMagine-1, il trattamento con CAR-T anitocabtagene autoleucel (anito-cel) è in grado di indurre risposte profonde che sembrano essere durature nei pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario, pesantemente pretrattati, con un profilo di sicurezza gestibile e senza neurotossicità tardive.
A un follow-up mediano di 15,9 mesi, nei 117 pazienti che hanno ricevuto un'infusione di anito-cel a una dose target di 115 x 106 cellule T CAR+ si è osservato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 96% nei pazienti valutabili, percentuale che comprendeva un tasso di risposta parziale molto buona (VGPR) o migliore dell'88% e un tasso di risposta completa stringente (sCR)/risposta completa (CR) del 74%.
Le risposte si sono osservate rapidamente e si sono approfondite nel tempo. Infatti, il tempo mediano di ottenimento della prima risposta è stato di 1,0 mesi (IQR: 1,0-1,9), il tempo mediano di ottenimento della migliore risposta di 4,8 mesi (IQR: 2,1-9,0) e il tempo mediano di raggiungimento della sCR/CR di 3,2 mesi (IQR: 2,0-9,2).
Inoltre, la maggior parte dei pazienti ha raggiunto la negatività della malattia minima residua (MRD): il 95% quando l'MRD è stata misurata con una sensibilità pari a 10-5 e il 78% misurando lo stesso parametro con una sensibilità pari a 10-6. Il tempo mediano di negativizzazione della MRD (misurata con una sensibilità pari a 10-5) è risultato pari a un mese (range: 0,9-6,4) e la negatività dell'MRD è stata mantenuta per almeno 6 mesi nell'83% dei pazienti.
L'elemento distintivo di queste CAR-T è il dominio di legame (dominio D), progettato per migliorarne l'efficienza, la stabilità e la sicurezza. Infatti, le caratteristiche del dominio D, tra cui le piccole dimensioni (8 KDa), la struttura semplice e il rapido distacco dal bersaglio facilitano un'elevata efficienza di trasduzione, un'espressione stabile del CAR e un ridotto rischio di segnalazione tonica. Inoltre, le ridotte dimensioni del dominio D consentono di usare una dose totale di cellule inferiore.
In uno studio precedente di fase 1 (NCT04155749), a un follow-up mediano di 38,1 mesi, la mediana di sopravvivenza libera da progressione (PFS) è risultata di 30,2 mesi per tutti i pazienti e di 34,3 mesi per coloro che hanno ottenuto una risposta completa o migliore, e non sono state osservate neurotossicità tardive o non correlate alla sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS), né enterocolite associata alle cellule effettrici immunitarie (IEC).
Lo studio iMMagine-1
iMMagine-1 (NCT05396885) è un trial registrativo di fase 2, a braccio singolo, in aperto, che ha arruolato pazienti di almeno 18 anni con diagnosi di mieloma multiplo recidivante o refrattario, già trattati con almeno tre precedenti linee di terapia, comprendenti un inibitore del proteasoma, un farmaco immunomodulante (iMiD) e un anticorpo monoclonale anti-CD38.
Per poter essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano essere refrattari all'ultima linea di terapia, avere un performance status ECOG pari a 0 o 1 e un'evidenza di malattia misurabile. Non potevano, invece, essere arruolati pazienti affetti da leucemia plasmacellulare o con una storia di leucemia plasmacellulare, con plasmacitomi solitari senza evidenza di altra malattia misurabile o con un interessamento attivo del sistema nervoso centrale da parte della neoplasia.
Dopo lo screening e la leucaferesi, i partecipanti sono stati sottoposti alla chemioterapia linfodepletiva con fludarabina 30 mg/m² più ciclofosfamide 300 mg/m² per tre giorni, seguita da una singola infusione endovenosa di anito-cel a un dosaggio pari a 115 × 106 cellule T CAR+.
L'endpoint primario dello studio era l'ORR secondo i criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG) del 2016, mentre importanti endpoint secondari includevano il tasso di sCR/CR secondo i criteri IMWG del 2016 e l'ORR nei pazienti sottoposti a tre precedenti linee di terapia, secondo gli stessi criteri.
I pazienti avevano un'età mediana di 64 anni (range: 38-78), circa la metà era di sesso maschile (56%) e la maggior parte di razza caucasica (77%). Un numero leggermente maggiore di pazienti (54%) aveva un performance status ECOG pari a 1, mentre il restante 46% aveva un performance status pari 0. Il 18% del campione presentava una malattia extramidollare e il 40% una citogenetica ad alto rischio.
Inoltre, la mediana delle precedenti linee di terapia ricevute era pari a tre (range: 3-8) e il 56% dei pazienti era già stato esposto a tre precedenti linee di trattamento. Tutti i partecipanti erano risultati refrattari all'ultima linea di terapia, l'87% era triplo-refrattario e il 41% era penta-refrattario. In più, la maggior parte (79%) era stata precedentemente sottoposta al trapianto autologo di cellule staminali e i tre quarti circa (76%) erano stati sottoposti a una terapia ponte prima dell'arrivo delle CAR-T all'ospedale.
Complessivamente, sono stati arruolati e sottoposti a leucaferesi 129 pazienti. Undici hanno interrotto lo studio per motivi diversi, 118 sono stati sottoposti alla linfodeplezione e 117 sono stati sottoposti all'infusione con anito-cel. Le CAR-T anito-cel sono state prodotte con successo per il 99% delle persone arruolate. 83% dei pazienti ancora in vita a 2 anni
A un follow-up mediano di 15,9 mesi (range: 0,3-33,1), la mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la mediana della sopravvivenza globale (OS) non erano ancora state raggiunte.
Invece, i tassi di PFS sono risultati del 93,1% (IC al 95% 86,7%-96,5%) a 6 mesi, 82,1% (IC al 95% 73,6%-88,1%) a 12 mesi, 67,4% (IC al 95% 55,4%-76,8%) a 18 mesi e 61,7% (IC al 95% 48,0%-72,8%) a 24 mesi.
I tassi corrispondenti di OS sono risultati rispettivamente del 95,7% (IC al 95% 90,0%-98,2%), 94% (IC al 95% 87,8%-97,1%), 88% (IC al 95% 78,8%-93,4%) e 83% (IC al 95% 70,7%-90,5%).
Il profilo di sicurezza di anito-cel è risultato gestibile e prevedibile, senza neurotossicità tardive.
La maggior parte dei pazienti (95%) non ha manifestato alcuna sindrome da rilascio di citochine (CRS) o ha visto questo effetto risolversi entro 10 giorni dall'infusione. La maggior parte degli episodi di CRS è stato di grado 1 o 2 (rispettivamente, 68% e 16%). Inoltre, il 92% dei pazienti non ha manifestato sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS) e i pochi casi riscontrati sono stati quasi tutti di grado lieve: 1 (3%), 2 (4%) o 3 (1%). Fatto importante, non sono state osservate neoplasie maligne primarie secondarie con origine dalle cellule T. Rispetto alla precedente presentazione dei dati, la cui data di cut-off era l'1 maggio 2025, non ci sono stati nuovi decessi correlati al trattamento o durante il trattamento.
Gli effetti avversi di qualsiasi grado più comuni riscontrati sono stati neutropenia (71%), ipogammaglobulinemia (43%), affaticamento (37%), ipofosfatemia (32%), cefalea (30%), nausea (30%), anemia (28%), diarrea (28%) e trombocitopenia (26%). Il 56% dei pazienti, inoltre, ha manifestato infezioni di qualsiasi grado. Gli aventi avversi più comuni di grado 3 o superiore sono stati quelli di tipo ematologico (citopenie): neutropenia (70%), trombocitopenia (26%), anemia (25%) e leucopenia (21%).
Efficacia simile, ma produzione di citochine inferiore rispetto ai CAR anti-BCMA convenzionali
Nell'analisi di tipo strutturale e funzionale sul dominio D di anito-cel, i ricercatori hanno scoperto che questo dominio di legame permette al CAR di dissociarsi dall'antigene bersaglio più rapidamente, dopo averlo riconosciuto, si lega al BCMA sulle cellule bersaglio con una sinapsi immunologica differente ed è in grado di determinare una produzione di citochine inferiore, pur mantenendo una citotossicità simile, rispetto a un CAR anti-BCMA convenzionale.
Anito-cel ha lo stesso target delle altre CAR-T per il mieloma multiplo, ma il sito di legame del CAR al bersaglio è diverso e questo ha due conseguenze: ha la stessa potenza e capacità citotossica di uccidere le cellule di mieloma, ma genera una minore tempesta citochinica, il che giustifica la minore tossicità acuta in termini di CRS e ICANS e, probabilmente, anche il minore rischio di neurotossicità tardiva. Pertanto, è più efficace sul target e dà meno effetti off-target.
Lo studio di fase 3 IMMagine-3 (NCT06413498) confronta la sicurezza e l'efficacia di anito-cel con il trattamento standard in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario già trattati con da una a tre linee di terapia, tra cui un anticorpo monoclonale anti-CD38 e un iMiD.
Gli endpoint primari dello studio, attualmente in fase di arruolamento, includono la PFS e il tasso di risposta completa con MRD negativa a 9 mesi. Altri importanti endpoint secondari comprendono il tasso di risposta completa, l'MRD-negatività, l'OS e sicurezza. A questo trial clinico stanno partecipando anche vari centri italiani, fra cui anche il Seragnoli di Bologna.
Fonti
K. Patel, et al. A phase 2 registrational study of anitocabtagene autoleucel for the treatment of patients with relapsed and/or refractory myeloma: updated results from IMMagine-1. Blood (2025) 146 (Supplement 1): 256. leggi
K. Hart, et al. The fast off-rate of anito-cel's D-Domain binder contributes to its distinctive pharmacology profile in preclinical models of multiple myeloma. Blood (2025) 146 (Supplement 1): 7644. leggi