Mieloma multiplo: cellule Natural Killer (NK) associate a engager bispecifico anti-CD16-BCMA, potenziale nuova frontiera dell’immunoterapia ‘off-the-shelf’

L’impiego di cellule Natural Killer (NK) associate a molecole bispecifiche diverse dai ‘classici’ anticorpi, un approccio che potrebbe affiancare o, in prospettiva, integrare le strategie basate sull’attivazione delle cellule T oggi consolidate; strategie con benefici clinici rilevanti, accompagnati però da limiti ben noti in termini di tossicità immunomediate, complessità produttiva e limiti di accesso, che hanno stimolato la ricerca di strade alternative.

Proprio in questo contesto si inserisce uno studio preclinico, che propone una strategia innovativa ‘off-the-shelf’, basata sulla combinazione di cellule NK adattative (ADAPT-NK) espanse ex vivo e di un engager bispecifico diretto contro gli antigeni BCMA e CD16. I risultati del lavoro sono promettenti e suggeriscono che questa combinazione potrebbe offrire un approccio efficace e potenzialmente più gestibile rispetto alle immunoterapie attualmente in uso nel mieloma multiplo, aprendo scenari interessanti per lo sviluppo di terapie ‘off-the-shelf’ nel mieloma multiplo.

Il razionale dello studio, presentato da Department of Cancer Immunology, Institute for Cancer Research dell’Università di Oslo, si basa sulle cellule NK, un efficace componente dell’immunità innata, un candidato particolarmente attrattivo. Infatti, non richiedono il riconoscimento dell’antigene mediato dal T-cell receptor (TCR) e mostrano, nei dati clinici finora disponibili, un profilo di sicurezza favorevole rispetto alle terapie basate su cellule T, con un rischio più contenuto di sindrome da rilascio di citochine (CRS) e neurotossicità.

Inoltre, dati clinici recenti ottenuti nei linfomi hanno già dimostrato come cellule NK allogeniche combinate con molecole bispecifiche possano esercitare un’attività antitumorale clinicamente significativa, aprendo la strada a un’applicazione più ampia anche nel mieloma multiplo.

Cellule ADAPT-NK combinate con un engager bispecifico anti-BCMA e anti-CD16
Nel lavoro presentato al convegno americano, Boxaspen e i colleghi hanno utilizzato cellule ADAPT-NK, un prodotto cellulare ‘off-the-shelf’ sviluppato in precedenza dal gruppo e costituito da cellule NK adattative derivate da donatori sieropositivi per CMV, selezionate per esprimere un singolo recettore KIR e caratterizzate da un’elevata espressione di CD16, successivamente espanse ex vivo. Questo approccio consente di ottenere un’elevata citotossicità e di sfruttare il cosiddetto meccanismo del “missing self”, cioè il rilascio dell’inibizione mediata dall’asse KIR/HLA-C quando le cellule NK incontrano bersagli tumorali con mismatch HLA.

La principale novità dello studio è rappresentata dall’associazione di queste cellule ADAPT-NK con un engager bispecifico anti-CD16 e anti-BCMA basato su affibody, piccole proteine di circa 6 kDa caratterizzate da elevata stabilità e alta affinità di legame. La molecola, in grado di legare simultaneamente il BCMA sulle cellula di mieloma e il CD16 sulle cellule NK, è formata da due affibody anti-BCMA e un affibody anti-CD16, collegati da linker flessibili, ed è progettata per attivare le cellule NK in modo indipendente dal frammento Fc delle immunoglobuline. Quest’ultimo aspetto è particolarmente rilevante, poiché riduce potenzialmente l’interferenza competitiva con le IgG circolanti, consentendo un’attivazione più selettiva e controllata delle cellule NK effettrici.

Engager bispecifico con forte attività antitumorale già a basse concentrazioni
I dati in vitro mostrano che l’engager CD16-BCMA è in grado di esercitare una potente attività citotossicità nei confronti di diverse linee cellulari di mieloma BCMA-positive già a concentrazioni molto basse (picomolari).

L’attivazione delle cellule NK (valutata tramite degranulazione e produzione di IFN-γ) è risulta sovrapponibile a quella osservata con un anticorpo anti-BCMA di tipo IgG, ma caratterizzata da una secrezione di citochine proinfiammatorie, in particolare l’IL-6, più contenuta. Un dato, questo, di particolare interesse clinico, alla luce della necessità di ridurre il rischio di CRS delle immunoterapie cellulari.

Sinergia promettente tra cellule ADAPT-NK ed engager anti-CD16-BCMA
L’effetto risulta ancora più marcato e sinergico quando l’engager bispecifico viene combinato con le cellule ADAPT-NK.

Nei saggi in vitro, l’aggiunta dell’engager anti-CD16-BCMA ha mostrato di potenziare in modo significativo l’attività citotossica delle cellule NK adattive contro diverse linee cellulari di mieloma BCMA-positive, in condizioni sia di HLA-C-matching sia di HLA-C-mismatch. Ciò suggerisce un meccanismo d’azione duplice e complementare: da un lato, l’attivazione delle cellule NK mediata dal legame dell’engager con il CD16, e, dall’altro, il rilascio dell’inibizione legata al mismatch KIR/HLA, che agiscono in modo sinergico, determinando una risposta più robusta e sostenuta nel tempo.

Questa sinergia è confermata anche nelle prove in vivo, condotte su un modello murino di mieloma multiplo. In questi saggi, la combinazione delle cellule ADAPT-NK e dell’engager bispecifico ha determinato un controllo della malattia nettamente più efficace rispetto alle singole componenti, come dimostrato dalla riduzione della bioluminescenza e dalla dinamica di crescita tumorale nel tempo. I ricercatori hanno visto, inoltre, che il beneficio si mantiene anche dopo la sospensione dell’engager, suggerendo un effetto antitumorale solido e duraturo.

Implicazioni cliniche e prospettive future
Pur trattandosi di dati preclinici, la ricerca presentata a Orlando suggerisce che la combinazione di cellule ADAPT-NK e un engager delle cellule NK bispecifico, Fc-indipendente, rappresenta una nuova strategia promettente di immunoterapia per il mieloma multiplo e offre alcuni spunti di riflessione rilevanti per la pratica clinica futura. In primo luogo, questo approccio ‘off-the-shelf’ basato su cellule NK allogeniche potrebbe superare alcune delle barriere logistiche e temporali associate alle terapie cellulari autologhe attualmente disponibili. In secondo luogo, l’uso di un engager bispecifico Fc-indipendente potrebbe contribuire a migliorare il profilo di sicurezza e tollerabilità, mantenendo al contempo un’elevata efficacia antitumorale.

Fonti

T. Boxaspen, et al. Ex vivo expanded adaptive NK cells in combination with a bispecific NK cell engager targeting BCMA for synergistic control of multiple myeloma. Blood (2025) 146 (Supplement 1): 2354. leggi