sonrotoclax: primo farmaco target nel mieloma multiplo per portatori di una specifica alterazione citogenetica, la traslocazione (t) (11;14)

Il trattamento con sonrotoclax, un inibitore di BCL-2 di nuova generazione, in combinazione con desametasone, ha mostrato un’efficacia molto promettente, unita a un buon profilo di tollerabilità, in uno studio di fase 1b/2 (BGB-11417-105) condotto su pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario portatori di una specifica alterazione citogenetica, la traslocazione (t) (11;14).

Nella coorte trattata con 640 mg, che era formata in gran parte da pazienti triplo esposti/triplo refrattari, si sono ottenuti un tasso di risposta obiettiva (ORR) superiore all’80% e una sopravvivenza libera da progressione (PFS) superiore all’anno.

Sonrotoclax è un farmaco orale, molto selettivo, ma soprattutto rappresenta il primo farmaco a bersaglio molecolare nel mieloma multiplo. 

Sonrotoclax, un nuovo inibitore selettivo di BCL-2
Sonrotoclax è un nuovo inibitore di BCL-2, proteina anti-apoptotica essenziale per la sopravvivenza delle cellule tumorali. Il farmaco è più selettivo e farmacologicamente potente rispetto a venetoclax, e ha un’emivita più breve. Legandosi con alta affinità al dominio BH3 di BCL-2, riattiva il processo di morte cellulare programmata (apoptosi) attraverso la permeabilizzazione della membrana mitocondriale esterna e l’attivazione delle caspasi.

Il suo razionale nello studio dei pazienti con mieloma multiplo portatori della t(11;14), presente in circa il 15-20% dei casi alla diagnosi, deriva dal fatto che questo sottogruppo presenta una significativa sovraespressione di BCL-2 e una dipendenza funzionale da tale pathway, il che lo rende particolarmente sensibile all’inibizione di questa proteina.

In questo contesto, sonrotoclax rappresenta il primo vero farmaco target per il mieloma multiplo, mirato contro una specifica vulnerabilità biologica legata a una precisa alterazione citogenetica, ponendo le basi per un approccio di medicina di precisione in una malattia storicamente trattata con strategie non selettive.

Lo studio
Lo studio BGB-11417-105 (NCT04973605) è un trial multicentrico internazionale ancora in corso di fase 1b/2, in aperto, diviso in due parti (dose-escalation e dose-expansion) nel quale si valuta sonrotoclax in monoterapia o in combinazione in pazienti con mieloma/multiplo recidivato/refrattario portatori della t(11;14), già sottoposti ad almeno tre linee di trattamento e già esposti a un inibitore del proteasoma (PI), a un farmaco immunomodulante (IMiD) e a un anticorpo monoclonale anti-CD38.

Sonrotoclax viene somministrato a diversi dosaggi (da 80 mg a 640 mg) per via orale una volta al giorno, mentre il desametasone viene somministrato alla dose di 40 mg una volta alla settimana.

Gli endpoint comprendono la sicurezza/tollerabilità, la dose raccomandata per la parte di dose-expansion e l’attività anti-mieloma della combinazione sonrotoclax-desametasone.

Sopravvivenza senza progressione superiore all’anno
Al 20 marzo 2025, 55 pazienti erano stati trattati con sonrotoclax 320 mg o 640 mg una volta al giorno più desametasone nella parte 1 o nella parte 2 dello studio ed erano valutabili.

La maggior parte dei pazienti era refrattaria ai PI (54,5%), agli IMiD (65,5%) o agli anti-CD38 (54,5%) e il 40% era refrattario a tutte e tre le classi di farmaci.

L’ORR è risultato pari a 73,7% nella coorte di pazienti trattati con 320 mg e 80,6% in quella trattata con 640 mg, con tassi di risposta molto buona o superiore pari rispettivamente al 36,8% e 55,6% e tassi di risposta completa rispettivamente del 15,8% e 25%.

Il tempo di risposta è stato rapido, con una mediana di 0,7 mesi per ciascuna delle due coorti, mentre la mediana della durata della risposta non è stata raggiunta (range 1,8 mesi-non valutabile) nella corte trattata con 320 mg ed è risultata di 12,2 mesi (range: 8,3-18,9 mesi) nella corte trattata con 640 mg.

La mediana della PFS è risultata pari a 6,6 mesi (IC al 95% 2,9 mesi-non valutabile) nella corte trattata con 320 mg e 12,9 mesi (IC al 95% 9-19,6 mesi) nella corte trattata con 640-mg.

La sicurezza 
Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, è risultato tollerabile è gestibile in entrambe le coorti, hanno riferito gli autori, con bassi tassi di infezioni di grado 3 o superiore e una bassa tossicità ematologica.

Gl eventi avversi più comuni di qualsiasi grado emersi durante il trattamento sono risultati l’insonnia (36,8%) e l’affaticamento (31,6%) nella coorte trattata con 320 mg e l’insonnia (38,9%) e la diarrea (38,9%, al massimo di grado 2) nella coorte trattata con 640 mg; nell’insieme delle due coorti, l’evento avverso più comune di grado 3 o superiore è stato la riduzione della conta dei neutrofili.

Eventi avversi ematologici e infezioni di qualsiasi grado sono stati riscontrati rispettivamente nel 32,7% e 56,4% dei pazienti, mentre gli eventi avversi ematologici e infezioni di grado 3 o superiore hanno mostrato un’incidenza rispettivamente del 20% e 14,5%.

I prossimi passi
L’arruolamento dei pazienti nello studio BGB-11417-105 sta continuando.
Nella seconda parte dello studio, quella di dose-expansion, gli autori valuteranno sonrotoclax anche in combinazione con altri farmaci già ampiamente in uso nel mieloma multiplo, quali carfilzomib e daratumumab. «L'idea è quella di andare a sfruttare la potenza di un farmaco mirato (come sonrotoclax) in sinergia con farmaci che hanno a loro volta cambiato la storia del mieloma multiplo negli ultimi anni», ha spiegato Cerchione.

Oltre che nel mieloma multiplo con t(11;14), sonrotoclax è poi in fase di valutazione anche in diverse altre patologie oncoematologiche, fra cui la leucemia linfatica cronica (da solo e in combinazione con zanubrutinib o con un anti-CD20), il linfoma mantellare (da solo e in combinazione con zanubrutinib), la macroglobulinemia di Waldenstrom, la sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta (in combinazione con la chemioterapia) e altre neoplasie delle cellule B.

Bibliografia
C. Cerchione, et al. Updated Interim Results of Sonrotoclax + Dexamethasone in Patients With t(11;14)-Positive Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: An All-Oral Treatment. SIE 2025; abstract DP112.