Trastuzumab Resistance, a Potential Roadblock for Most Successful Therapy of Breast Cancer—An Updated Review of Underlying Mechanisms, Clinical Trials and Patents to Evade the Resistance

L’articolo è una review aggiornata sulla resistenza a trastuzumab nel carcinoma mammario HER2-positivo, identificata come uno dei principali limiti clinici entro il primo anno di trattamento.

Vengono analizzati in dettaglio i meccanismi molecolari alla base della resistenza, inclusi l’attivazione della via PI3K/AKT, il cross-talk con i recettori estrogenici, l’iper-espressione di MUC1 e il coinvolgimento dell’IGF-1R. Gli autori discutono approcci terapeutici per superare la resistenza, quali terapie di combinazione con altri anticorpi (es. pertuzumab), inibitori tirosin-chinasici, targeting del ubiquitin–proteasoma system e strategie rivolte alle breast cancer stem cells. È inclusa un’analisi critica di trial clinici pre- e post-resistenza.

Il lavoro evidenzia che solo circa il 20% dei tumori mammari è HER2‑positivo, mentre la maggior parte dei carcinomi mammari è guidata da altri meccanismi biologici, come angiogenesi mediata da VEGF, infiammazione cronica, squilibri citochinici, alterazioni del microambiente tumorale (TME) e stress ossidativo. Biomarcatori come VEGF, CRP, specifiche citochine infiammatorie e indicatori di danno ossidativo (8‑OHdG) risultano significativamente aumentati nel carcinoma mammario, soprattutto metastatico.

Il lavoro sottolinea che trastuzumab in monoterapia non è più raccomandato, poiché la resistenza emerge rapidamente attraverso numerose vie di segnale (PI3K/AKT/mTOR, NF‑κB, Notch). Le strategie attuali includono TKI, immunoterapia (checkpoint inhibitors) e ADC anti‑HER2 (T‑DM1, T‑DXd), che tuttavia non mostrano un beneficio nettamente superiore rispetto al trastuzumab da solo.

Il superamento della resistenza richiederà probabilmente anticorpi Fc‑modificati con ADCC potenziata o nuove combinazioni terapeutiche più efficaci.