arlocabtagene autoleucel (arlo-cel), prima CAR-T anti-GPRC5D di BMS, centra l'endpoint primario nello studio QUINTESSENTIAL, 4L del mieloma multiplo
La terapia con arlocabtagene autoleucel (arlo-cel; BMS-986393), cellule CAR-T autologhe dirette contro il recettore GPRC5D, la prime di questa classe, permette di ottenere un tasso di risposta obiettiva (ORR) statisticamente significativo e clinicamente rilevante nei pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante/refrattario trattati precedentemente con quattro classi di farmaci (un immunomodulante, un inibitore del proteasoma, un anticorpo monoclonale anti-CD38 e un anti-BCMA) e con almeno quattro linee di terapia. Lo evidenziano i risultati dello studio registrativo di fase 2 QUINTESSENTIAL, che ha quindi raggiunto il suo endpoint primario. Lo ha reso noto in un comunicato Bristol Myers Squibb (BMS), l’azienda che sta sviluppando queste nuove CAR-T-
Il trial ha, inoltre, centrato l'endpoint secondario chiave, rappresentato dal tasso di risposta completa (CRR) nei pazienti quadruplo-esposti e già sottoposti ad almeno quattro linee di terapia, nonché altri due endpoint secondari importanti, cioè l’ORR e il CRR nei pazienti quadruplo-esposti e già trattati con almeno tre linee di terapia.
I dati relativi alla sicurezza hanno mostrato per arlo-cel un profilo coerente con quello di altre terapie con CAR-T e altre terapie anti-GPRC5D sviluppate per il mieloma multiplo.
Primo studio registrativo su pazienti quadruplo-esposti e già trattati con anti-BCMA
QUINTESSENTIAL, sottolinea BMS nella nota, è il primo studio registrativo a valutare una terapia in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario quadruplo-esposti e dopo un precedente trattamento con un anti-BCMA. Le terapie dirette contro il BCMA – cellule CAR-T, anticorpi bispecifici e anticorpi farmaco-coniugati – hanno fornito ai clinici nuovi strumenti per trattare il mieloma multiplo. Tuttavia, anche i pazienti trattati con queste terapie possono recidivare e sebbene i questi casi colpire una seconda volta il BCMA con un trattamento diverso rispetto a quello utilizzato in prima battuta permetta di ottenere nuovamente delle risposte, alla fine c’è bisogno di un trattamento alternativo diretto contro un target differente.
Il disegno dello studio QUINTESSENTIAL
QUINTESSENTIAL (NCT06297226) è un trial multicentrico di fase 2, a braccio singolo, in aperto, volto a valutare l'efficacia e la sicurezza di arlo-cel in pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante/refrattario trattati in precedenza con almeno quattro classi di farmaci, tra cui un immunomodulante, un inibitore del proteasoma, un anticorpo monoclonale anti-CD38 e una terapia anti-BCMA, e già sottoposti ad almeno tre linee di trattamento.
Inoltre, i partecipanti dovevano essere andati incontro a una progressione documentata della malattia durante o dopo l'ultimo regime anti-mieloma, avere una malattia misurabile al momento dello screening e avere un performance status ECOG di 0 o 1. Potavano essere arruolati anche pazienti già trattati con cellule CAR-T, ma non con un trattamento diretto contro GPRC5D.
Arlo-cel è stato somministrato in un'unica infusione dopo la chemioterapia linfodepletiva.
Oltre agli endpoint già citati, altri endpoint secondari comprendono la negatività della malattia minima residua (MRD), la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS).
Arlo-cel vs talquetamab, due modi diversi di colpire lo stesso bersaglio
Sarà interessante conoscere i risultati dello studio per capire come arlo-cel si confronta con talquetamab, poiché entrambi colpiscono GPRC5D, ma in modo completamente diverso: talquetamab è, infatti, un anticorpo bispecifico GPRC5D×CD3, mentre arlo-cel è una terapia cellulare autologa.
Talquetamab ha il vantaggio di essere un prodotto off-the-shelf, quindi immediatamente disponibile e senza necessità di aferesi e manufacturing. Nello studio MonumenTAL-1, che ha arruolato pazienti triplo-esposti, ma quasi tutti già trattati anche con un bispecifico anti-BCMA, è stato riportato un ORR del 72%.
I dati preliminari suggeriscono che arlo-cel potrebbe superare questa percentuale, offrendo nel contempo il vantaggio della singola somministrazione e potenzialmente una maggiore profondità e durata della risposta, evitando il trattamento continuativo tipico dei bispecifici, unitamente a una minore gravità e durata degli effetti aversi on-target/off-tumor. Ma sarà necessario dimostrarlo con dati maturi.