ESMO 2026: Antibody-drug conjugates (ADC) are reshaping precision oncology

• Dalla “right target” alla “right ADC strategy”.
  La precision oncology nell’era degli ADC non può più basarsi esclusivamente sull’identificazione del target. La scelta del trattamento deve considerare contemporaneamente anticorpo, linker, payload, eterogeneità tumorale, precedente esposizione ad ADC e vulnerabilità individuale alle tossicità. Questo diventa essenziale man mano che più ADC competono nella stessa indicazione e linea terapeutica.

• Gli ADC stanno rapidamente ampliando il proprio spazio terapeutico.
  I dati discussi a ESMO 2026 mostrano un’espansione sia verso nuovi tipi tumorali, inclusi tumori rari, sia verso setting più precoci e potenzialmente curativi, oltre allo sviluppo di combinazioni e ADC di nuova generazione. La conseguenza è che la domanda non sarà più semplicemente “ADC sì/no”, ma “quale ADC, per quale paziente e in quale momento?”

• Target expression da sola non è un biomarcatore predittivo sufficiente.
  Il concetto emerge chiaramente dall’esperienza con HER2, dove T-DXd mantiene attività anche in tumori con espressione bassa o non rilevata di HER2. Ne deriva un principio generale: la quantità di antigene misurata con IHC non spiega da sola la sensibilità a un ADC L’articolo richiama specificamente SG evidenziando che, nel carcinoma mammario metastatico HER2-negativo, sono state osservate associazioni non consistenti tra espressione di TROP-2 valutata mediante IHC e risposta a sacituzumab govitecan. In altre parole, sulla base dell’articolo, TROP-2 IHC non emerge come uno strumento sufficientemente robusto per selezionare i pazienti destinati a beneficiare di SG. Il riferimento citato è l’analisi pubblicata su Annals of Oncology nel 2021. Per SG, quindi, il valore di TROP-2 va interpretato in un contesto biologico più ampio. Il messaggio implicito è: il beneficio può dipendere anche dalle altre caratteristiche del costrutto e dalla biologia tumorale. L’articolo propone quindi di passare dal concetto di target biomarker a quello di multidimensional predictive biomarker.

• L'AI e la digital pathology potrebbero cambiare la selezione degli ADC anti-TROP-2.
  L’articolo evidenzia il potenziale di biomarcatori AI-based capaci di descrivere caratteristiche del tumore non adeguatamente rappresentate dalla semplice misurazione dell’espressione del target. Viene citato il TROP2 quantitative continuous scoring (QCS) normalized membrane ratio, che ha mostrato capacità predittive per datopotamab deruxtecan nel NSCLC. Il dato riguarda Dato-DXd ma è concettualmente rilevante per SG perché mostra come nel futuro la selezione tra diversi ADC anti-TROP-2 potrebbe diventare molto più sofisticata.

• La vera sfida competitiva per gli ADC sarà sempre più il sequencing tra i diversi ADC.
  Questo è probabilmente il punto strategicamente più importante dell’articolo. In HR+/HER2-negative e TNBC sono disponibili o stanno emergendo più ADC, rendendo necessario capire non solo quale scegliere per primo, ma anche quale ADC possa mantenere attività dopo fallimento di un ADC precedente.

• Dopo progressione a un ADC bisogna distinguere resistenza al target da resistenza al payload.
  L’articolo cita il trial SWITCH e studi multi-omici su biopsie appaiate che cercano di distinguere meccanismi differenti: perdita/eterogeneità del target, ridotta sensibilità al payload e altri meccanismi tumor-intrinsic. Nel contesto del sequencing passare da un ADC a un altro potrebbe avere probabilità diverse di successo a seconda che si cambi target, payload o entrambi.

• La differenziazione tra ADC non sarà quindi soltanto basata sul target ma deve tenere conto dell'intero therapeutic system.
  Due ADC diretti allo stesso target non devono essere considerati automaticamente equivalenti. Allo stesso modo, ADC con target differenti possono condividere caratteristiche del payload che assumono importanza dopo una precedente esposizione. 

• il paradigma si sposta da selecting a target to selecting a therapeutic system.
  L'obiettivo diventa quindi identificare quali caratteristiche del paziente/tumore predicano il beneficio di ADC, quando posizionarlo nella sequenza degli ADC e quali meccanismi determinino sensibilità o resistenza dopo precedente esposizione ad ADC. Nell’era degli ADC, la medicina di precisione sta evolvendo dalla selezione del singolo target alla selezione dell’intero sistema terapeutico. Il progresso non dipenderà più soltanto dall’identificazione del target appropriato, ma dalla capacità di associare a ciascun paziente l’ADC più adeguato, considerando la specifica combinazione di anticorpo, linker e payload, nonché la sequenza terapeutica ottimale, bilanciando il beneficio clinico atteso con il profilo di tossicità. Gli ADC non sono semplicemente "targeted antibodies": l'efficacia dipende dall'intero costrutto, comprendente target, internalizzazione, trafficking/rilascio del payload, sensibilità al payload e caratteristiche del tumore (una review del 2026 sul paradigma "ADC-after-ADC" sottolinea proprio questa complessità).

   

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