Tukysa (tucatinib): valutazione dell'innovatività
L'indicazione oggetto della valutazione dell'innovatività da parte di AIFA è "TUKYSA è indicato in associazione a trastuzumab e capecitabina per il trattamento di pazienti adulti affetti da cancro della mammella localmente avanzato o metastatico HER2-positivo che abbiano ricevuto almeno 2 precedenti regimi di trattamento anti-HER2".
BISOGNO TERAPEUTICO: moderato
Il carcinoma mammario metastatico HER2+ a progressione da 2 precedenti regimi di trattamento anti-HER2 è una neoplasia aggressiva con bassi tassi di sopravvivenza. Le attuali opzioni farmacologiche per le pazienti che presentano progressione di malattia dopo due regimi anti-HER2 forniscono risultati limitati. Attualmente i pazienti vengono trattati con lapatinib in associazione a capecitabina, monochemioterapie, trastuzumab emtansine se non precedentemente utilizzato o possono essere sottoposti a trastuzumab (retreatment ) in associazione a chemioterapia. Tali opzioni terapeutiche ottengono una PFS mediana variabile tra 3,3 e 4,9 mesi (Krop 2014; Rugo 2019) ed una OS mediana variabile tra 15.8 e 17.2 mesi (Krop 2017; Rugo 2019). Poiché tali strategie terapeutiche hanno un impatto limitato su esiti clinicamente rilevanti, il bisogno terapeutico in questa popolazione può essere considerato moderato.
VALORE TERAPEUTICO AGGIUNTO: moderato
Lo studio registrativo di tucatinib in questa indicazione è lo studio HER2CLIMB, studio clinico di fase 2 randomizzato in doppio cieco che ha incluso pazienti con MBC HER2+ non resecabile, localmente avanzato o metastatico che avevano ricevuto un precedente trattamento con trastuzumab, pertuzumab e T-DM1. Le pazienti sono state randomizzate 2:1 a ricevere tucatinib o placebo in combinazione con trastuzumab e
capecitabina. Tra il 23 febbraio 2016 e il 3 maggio 2019, 612 pazienti sono stati arruolati. Un totale di 410 pazienti sono stati randomizzati al gruppo di combinazione tucatinib (tucatinib in combinazione con trastuzumab e capecitabina) e 202 al gruppo di controllo (placebo in combinazione con trastuzumab e capecitabina). La combinazione di tucatinib ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte del
46% rispetto al gruppo di controllo (HR=0,54; IC 95%: 0,42-0,71; p<0,001), con una mediana di 7,8 mesi rispetto a 5,6 mesi nel gruppo di controllo.
Nella popolazione totale dello studio (N=612), la combinazione di tucatinib ha ridotto il rischio di morte del 34% rispetto al gruppo di controllo (HR =0,66; IC 95%: 0,50-0,88; p=0,005), con una mediana di 21,9 mesi VS 17,4 mesi nel gruppo di controllo. A 2 anni, l'OS stimata è del 44,9% (IC 95%: 36,6%-52,8%) nel gruppo di combinazione con tucatinib e del 26,6% (IC 95%: 15,7%-38,7%) nel gruppo di controllo.
Nelle pazienti con metastasi cerebrali, la PFS stimata a 1 anno è stata del 24,9% nel gruppo trattato con tucatinib rispetto allo 0% nel gruppo di controllo. In questa sottopopolazione, tucatinib ha ridotto del 52% il rischio di progressione della malattia rispetto al gruppo di controllo (HR =0,48; IC 95%: 0,34-0,69; p<0,001) con una mediana di 7,6 mesi rispetto a 5,4 mesi. In un'analisi pre-specificata di pazienti senza BM
note all'ingresso nello studio (n=319), la combinazione di tucatinib ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte del 43% rispetto al controllo (HR =0,57; IC 95%: 0,41-0,80; p =0,00085), con una mediana di 9,6 VS 6,8 mesi nel controllo. Circa il doppio delle pazienti ha risposto (ORR) alla combinazione di tucatinib rispetto al controllo (40,6% vs. 22,8%; p <0,001), indipendentemente dalla presenza di metastasi cerebrali. Con l'aggiunta di tucatinib a trastuzumab e capecitabina non sono state osservate riduzioni clinicamente significative della qualità della vita rispetto al controllo. Il profilo di tossicità è risultato peggiorativo rispetto al controllo, soprattutto per quanto riguarda epatotossicità e diarrea. Poiché l’entità clinica del beneficio è risultata di entità moderata (4,5 mesi in valore assoluto in termini di
OS e 2,2 mesi in termini di PFS), il valore terapeutico aggiunto di Tucatinib in questa indicazione può essere considerato moderato.
QUALITA’ DELLE PROVE: alto
Le evidenze cliniche a supporto derivano da un trial clinico randomizzato senza criteri di downgrading.
GIUDIZIO COMPLESSIVO SULL’INNOVATIVITA’
Si può riconoscere una innovatività condizionata a tucatinib in considerazione del bisogno terapeutico moderato, del valore terapeutico aggiunto moderato e della qualità delle evidenze alta.