Atea Pharmaceuticals annuncia nuove scoperte: doppio meccanismo d'azione unico per Bemnifosbuvir contro l'Epatite C e ampliamento della pipeline antivirale con un programma sull'Epatite E
Atea Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato nuove scoperte scientifiche, tra cui l'evidenza di un doppio meccanismo d'azione unico per bemnifosbuvir contro il virus dell'epatite C (HCV) e l'ampliamento della pipeline antivirale dell'azienda con un nuovo programma dedicato al virus dell'epatite E (HEV), oltre a fornire un aggiornamento sulle attività aziendali.
Il regime combinato dell'azienda, composto da bemnifosbuvir, un analogo nucleotidico inibitore della polimerasi NS5B di HCV, e ruzasvir, un inibitore di NS5A, per il trattamento dell'HCV, è attualmente in fase di valutazione in un programma di sviluppo globale di Fase 3. Questo programma comprende due studi clinici di Fase 3: C-BEYOND, condotto negli Stati Uniti e in Canada, e C-FORWARD, condotto al di fuori del Nord America. Ogni studio di Fase 3 sta arruolando circa 880 pazienti naïve al trattamento, inclusi quelli con o senza cirrosi compensata.
L'arruolamento dei pazienti procede regolarmente in entrambi gli studi. L'azienda prevede attualmente che C-BEYOND sarà completamente arruolato entro la fine del 2025, con i risultati principali disponibili a metà 2026. Inoltre, si prevede che l'arruolamento in C-FORWARD sarà completato a metà 2026, con i risultati principali attesi verso la fine del 2026.
Gli studi confrontano la formulazione commerciale FDC di bemnifosbuvir e ruzasvir con il regime FDC di sofosbuvir e velpatasvir. Il regime bemnifosbuvir e ruzasvir viene somministrato per via orale una volta al giorno per otto settimane (nei pazienti senza cirrosi) o per 12 settimane (nei pazienti con cirrosi compensata), mentre il regime sofosbuvir e velpatasvir viene somministrato per via orale una volta al giorno per 12 settimane a tutti i pazienti, con o senza cirrosi compensata. L'endpoint primario di ciascuno studio è l'RNA di HCV.
Durante il Liver Meeting 2025, il congresso annuale dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), sono stati presentati nuovi dati che:
1) supportano la potenza antivirale del regime bemnifosbuvir e ruzasvir,
2) evidenziano la sua elevata barriera alla resistenza e
3) dimostrano l'elevata biodisponibilità relativa della formulazione commerciale a dose fissa (FDC) di bemnifosbuvir e ruzasvir.
Questi dati supportano inoltre la somministrazione della FDC sia a digiuno sia con cibo, oppure insieme a famotidina, un bloccante H2 che può ridurre significativamente l'efficacia degli antivirali orali per l'HCV. La formulazione commerciale FDC è attualmente utilizzata nel programma di Fase 3 in corso.
L'azienda ha anche annunciato l'espansione della propria pipeline antivirale con un nuovo programma HEV, che include due candidati proprietari principali con potente attività antivirale nanomolare contro HEV in vitro.
Nuovi dati mostrano un doppio meccanismo d'azione unico (MoA) per Bemnifosbuvir contro HCV Bemnifosbuvir, inibitore nucleotidico della polimerasi NS5B di HCV, ha un meccanismo d'azione consolidato che comporta l'inibizione dell'RNA virale di HCV, portando alla terminazione della catena e bloccando la produzione e la replicazione virale all'interno della cellula ospite. Tuttavia, una nuova modellizzazione della cinetica virale dell'HCV da uno studio di Fase 1 in monoterapia suggerisce che bemnifosbuvir possa anche inibire l'assemblaggio/secrezione di nuovi virioni HCV nel flusso sanguigno, riducendo significativamente l'RNA HCV extracellulare.
Questo ulteriore meccanismo d'azione di bemnifosbuvir era in precedenza associato solo agli inibitori di NS5A, come ruzasvir e velpatasvir. Nuovi risultati in vitro confermano il doppio meccanismo d'azione di bemnifosbuvir. Questi risultati, che dimostrano il doppio MoA di bemnifosbuvir, sottolineano il profilo unico e differenziato di bemnifosbuvir e spiegano ulteriormente la potenza del regime combinato bemnifosbuvir e ruzasvir per il trattamento dell'HCV.
Punti salienti delle tre presentazioni:
- Un'analisi della resistenza da uno studio di Fase 2 sulla combinazione bemnifosbuvir e ruzasvir ha dimostrato che i tassi di SVR12 non sono stati influenzati da sostituzioni associate a resistenza (RASs). Questi dati supportano l'elevata barriera alla resistenza del regime nei pazienti infetti da HCV. Analisi della cinetica virale e farmacocinetiche hanno indicato che la maggior parte dei fallimenti virali era dovuta a mancata aderenza alla terapia.
- Modellizzazioni multiscala hanno previsto che il regime combinato di bemnifosbuvir e ruzasvir inibisce sia la replicazione intracellulare dell'HCV sia l'assemblaggio e la secrezione di nuovi virioni HCV nel flusso sanguigno nei pazienti con infezione cronica da HCV, con un tempo stimato di guarigione di circa 7-8 settimane.
- Poiché il regime sopprime il virus in più fasi critiche, i dati supportano il potenziale della combinazione come terapia semplificata e di breve durata per l'HCV cronico.
Nuovo programma di sviluppo per HEV
L'azienda sta portando avanti due nuovi candidati proprietari, AT-587 e AT-2490, che hanno mostrato potente attività antivirale nanomolare in vitro contro i genotipi GT-1 e GT-3 di HEV. Studi per l'abilitazione all'IND (investigational new drug) di AT-587 e AT-2490 sono in corso per selezionare il candidato clinico per un programma di Fase 1, il cui avvio è previsto a metà 2026. Le infezioni croniche da HEV GT-3 e GT-4 si verificano più frequentemente in soggetti immunocompromessi con rischio di rapida progressione verso la cirrosi, soprattutto in popolazioni a rischio come i riceventi di trapianto di organi solidi e pazienti con neoplasie ematologiche, storia di trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) e malattie epatiche preesistenti. Attualmente non esistono terapie antivirali approvate per questa esigenza medica insoddisfatta.
Le attuali opzioni comprendono la riduzione degli immunosoppressori e il trattamento con ribavirina, un antivirale associato a problemi di sicurezza ed efficacia limitata per HEV. Ciascuna di queste opzioni comporta sfide significative per le popolazioni di pazienti immunocompromessi infetti da HEV.