EU - Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) SmPC and EPAR released in DLBCL, PMBCL and FL3B

L'EMA ha appena rilasciato l'RCP per Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) di BMS per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivato o refrattario, linfoma primario mediastinico a grandi cellule B (PMBCL) e linfoma follicolare di grado 3B (FL3B), dopo due o più linee di terapia sistemica. Sul sito EMA è stato aggiornato l'EPAR, mentre la decisione della Commissione Europea è  stata pubblicata nel Registro dell'Unione. Da notare che, su richiesta di BMS, Breyanzi è stato ritirato dal Registro Comunitario dei medicinali con designazione orfana lo scorso 20 febbraio 2022.

Ricordiamo che Breyanzi ha ottenuto l'idoneità a PRIME nel 2016 in considerazione di quanto segue:

• Sulla base della discussione e dei dati presentati dal richiedente, la richiesta di PRIME è stata presa in considerazione per la popolazione per la quale sono stati presentati i dati, ovvero il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivante/refrattario.
• Nonostante il miglioramento generale degli esiti del DLBCL dopo la terapia in prima linea con R-CHOP, circa il 30-40% dei pazienti non risponderà alla terapia iniziale o alla fine ricadrà e quindi si concorda sul bisogno medico insoddisfatto nel DLBCL.
• Il meccanismo d'azione proposto delle cellule CAR T e i dati presentati in vitro e in vivo sono rilevanti e di supporto.
• I risultati clinici disponibili fino ad oggi hanno mostrato un ORR elevato dell'85% (17/20), un tasso di CR del 55% (11/20) e un tasso di PR del 30% (6/20). Questi risultati sono ulteriormente supportati dai dati di follow-up (3 mesi in 8 pazienti e >6 mesi in 3 pazienti). Le tossicità più significative osservate nei soggetti adulti che hanno ricevuto cellule CAR T sono state la sindrome da rilascio di citochine e la neurotossicità.

Inoltre, l'EMA ha richiesto a Breyanzi le seguenti misure post-autorizzazione:

• Confronto RCP Principali punti salienti:
  • Efficacia
    Nella sezione sull'efficacia dell'RCP Breyanzi sono illustrati i risultati dello studio TRANSCEND (017001) e dello studio TRANSCEND WORLD.

Lo studio TRANSCEND è uno studio a braccio singolo, in aperto, sul linfoma non Hodgkin aggressivo a cellule B; 298 pazienti sono stati sottoposti a leucoaferesi, di cui 229 sono stati trattati con Breyanzi; le ragioni per cui i pazienti non hanno ricevuto il prodotto includono 2 pazienti con errori di produzione, 25 pazienti che hanno ricevuto il prodotto OOS. Altri 42 pazienti non hanno ricevuto il trattamento con Breyanzi (29 pazienti sono morti e 6 complicanze della malattia). Il numero di pazienti valutabili per l'efficacia era 216 (13 pazienti non erano valutabili per l'efficacia, inclusi 10 pazienti che non avevano una malattia PET+ al basale o conferma dopo la terapia ponte).

Il tempo mediano di follow-up durante lo studio è stato di 19,9 mesi, gli endpoint chiave di efficacia nella Tabella 5 di seguito.

Lo studio TRANSCEND WORLD è uno studio di fase 2 a braccio singolo in corso per fornire esperienza clinica con Breyanzi in Europa per il trattamento di pazienti adulti 3L+ linfoma a grandi cellule B, definito come DLBCL R/R (DLBCL NOS [de novo], FL trasformato ), linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti MYC e BCL2 e/o BCL6 con istologia DLBCL e FL3B secondo la classificazione dell'OMS 2016. Descritto nella sezione sull'efficacia dell'RCP, 45 pazienti erano stati sottoposti a leucoaferesi e 36 erano stati trattati con un tempo mediano di follow-up di 11,6 mesi. L'ORR era del 61,1% (IC 95%: 43,5-76,9) e il tasso di CR era del 33,3% (IC 95% 18,6-51).

• • Sicurezza

Le reazioni avverse gravi più comuni sono state CRS (17%), encefalopatia (11%) infezione da patogeno non specificato (6%), neutropenia (4%), trombocitopenia (4%), afasia (4%), piressia (4%) , malattie infettive batteriche (4%), delirio (4%), tremore (4%), neutropenia febbrile (3%) e ipotensione (3%).

Come previsto, i tassi e la gravità della CRS con Breyanzi sono stati migliorati rispetto a Yescarta, la CRS si è verificata nel 39% dei pazienti, il 3% dei quali ha manifestato una CRS di Grado 3 o 4 (grave o pericolosa per la vita). Non ci sono stati eventi fatali. Tra i pazienti che sono morti dopo aver ricevuto Breyanzi, 4 avevano eventi CRS in corso al momento della morte. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 5 giorni (intervallo: da 1 a 14 giorni) e la durata mediana è stata di 5 giorni (intervallo: da 1 a 17 giorni).

Allo stesso modo, con le reazioni avverse neurologiche, i tassi e la gravità sono stati migliorati rispetto a Yescarta con le tossicità neurologiche associate ai linfociti CAR T valutate dallo sperimentatore che si sono verificate nel 26% dei pazienti che hanno ricevuto Breyanzi, compreso il Grado 3 o 4 nel 10% dei pazienti (nessun evento fatale ). Il tempo mediano di insorgenza del primo evento è stato di 9 giorni (intervallo: da 1 a 66 giorni); Il 99% di tutte le tossicità neurologiche si è verificato entro le prime 8 settimane dall'infusione di Breyanzi. La durata mediana delle tossicità neurologiche è stata di 10 giorni (intervallo: da 1 a 84 giorni).

• • Preparazione della dose

Istruzioni dettagliate sulla preparazione della dose sono descritte nella sezione 6.6 dell'RCP poiché Breyanzi comprende più flaconcini di cellule CD4+ e cellule CD8+, il numero totale di fiale varia per paziente che sarà delineato sul certificato di rilascio per infusione, un modello per il quale è incluso in le informazioni sul prodotto.

• • Misure successive all'autorizzazione

Coerentemente con il requisito della sicurezza a lungo termine da seguire per Yescarta (e Tecartus), i BMS hanno l'obbligo di presentare i risultati di uno studio prospettico utilizzando i dati di un registro (al momento non è chiaro quale registro verrà proposto), secondo un protocollo concordato.

Esiste anche una misura per valutare la coerenza della qualità del prodotto e dei risultati clinici e il BMS è tenuto a presentare i risultati dell'analisi dei lotti e i corrispondenti dati sulla sicurezza e l'efficacia clinica per almeno 30 lotti utilizzati per trattare i pazienti in uno studio non interventistico basato su utilizzo secondario dei dati dei registri esistenti, secondo un protocollo concordato. Sulla base di questi dati BMS può proporre una modifica alle specifiche del prodotto finito.

Ricordiamo che Breyanzi ha ricevuto un parere positivo del CHMP il 27 gennaio 2022 basato sui risultati di:

TRANSCEND NHL 001 (NCT02631044), uno studio di Fase 1, multicentrico, in aperto, condotto negli Stati Uniti per determinare la sicurezza, l'attività antitumorale e la farmacocinetica di Breyanzi in pazienti con LBCL R/R, incluso DLBCL, cellule B di alto grado linfoma (HGL), PMBCL e FL3B.
Dati aggiuntivi da TRANSCEND WORLD (NCT03484702), uno studio di fase 2 a braccio singolo, multi-coorte, multicentrico per determinare l'efficacia e la sicurezza di Breyanzi nei pazienti con linfoma non-Hodgkin (NHL) aggressivo a cellule B.

Un confronto tra i diversi RCP è disponibile qui.